文档介绍：何明闯李耀峰刘琪梦鲁昱
化学制药工艺路线的设计和选择
●化学合成途径简捷,即原辅材料转化为药物的路线要缩短
●所需的原辅材料品种少且易得,并有足够数量的供应
●中间体容易提纯,质量符合要求,最好是多步反应连续操作
●反应应在易于控制的条件下进行,如安全,无毒
●设备条件要求不苛刻
●“三废”少且易于治理
●操作简便,经分离,纯化易达到药品标准
●收率最佳,成本最低,经济效益好
工艺路线设计和选择的标准
以诺***沙星为例
诺***沙星为第三代喹诺***类抗生素,其化学名为1-乙基-6-***-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸,其为类白色至淡黄色结晶性粉末,无臭,味微苦,可吸湿,见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。熔点218~224℃。
合成路线设计思路
从诺***沙星的结构分析,诺***沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选,乙基和哌嗪基可以在成环之后引入。
合成路线
先合成喹诺***酸再引入哌嗪基
以3-***-4-***苯***为原料
3-***-4-***苯***与2-乙氧亚***丙二酸二乙酯反应,再经Gould Jacobs反应合成喹诺***酸酯
3-***-4-***苯***与原甲酸三乙酯反应
3-***-4-***苯***与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应
3-***-4-***苯***与烷氧基丙烯酸乙酯反应,再经溴化、***解和水解引入羧基
3-***-4-***苯***经N-乙基化,再与烷氧基亚***丙二***反应,最后引入哌嗪基
以2-氨基-4-***-5-***苯甲酸酯为原料
以2,4-二******苯为原料
先引入哌嗪基再合成喹诺***酸
以2-***苯***为原料
以3-氨基-4-***硝基苯为原料
以2-***-4-氨基-5-***苯甲酸乙酯为原料
诺***沙星的合成路线
按成环时是否已引入哌嗪基,诺***沙星的合成路线有以下两种:
一、经分子内亲***取代或Deckmann环余方法先合成奎诺***环后引入哌嗪基
二、先引入哌嗪基,在逐步形成奎诺***环
目前,国内外主要采用第一种合成路线
第一种合成路线可分别以3-***-4-***苯***、2-氨基-4-***-5-***苯甲酸酯、2,4-二******苯为原料最终得到诺***沙星
6-***-7-***喹诺-4-***-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。
先合成喹诺***酸再引入哌嗪基的路线
先合成喹诺***酸再引入哌嗪基的路线
3-***-4-***苯***与2-乙氧亚***丙二酸二乙酯反应,再经Gould Jacobs反应合成喹诺***酸酯,在哌嗪缩合时加入硼化物形成硼螯合物,然后与哌嗪反应得到7-哌嗪取代物,经水解的目标产物。
优点:原料易得,收率较高,成本较低。缺点:较低,生成***哌酸副产物,E环合反应温度高,哌嗪缩合收率MME制备条件苛刻。
是我国目前采用的主要方法。
工艺路线的改进
一、针对成本的工艺改进
将经Gould Jacobs反应合成的喹诺***酸酯2直接水解得到相应的化合物5,然后在催化剂聚乙二醇的作用下与哌嗪反应,可以高效率得到目标化合物
优点:省去了价格昂贵的醋酐,大大降低了生产成本,生产简单,产品质量优,具有较强的市场竞争力