文档介绍：斑马鱼核糖体蛋白RPL5和RPL11缺陷致使再生障碍性贫血样病征的分子机制研究
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学科专业
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指导教师
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华中科技大学生命科学与技术学院人类基因组研究中心
提纲
研究背景
实验流程
结果与讨论
小结与展望
致谢
研究背景
再生障碍性贫血(Diamond-Blackfan anemia, DBA)
骨髓是人体最重要的造血器官,骨髓造血干细胞及造血微环境的损害必然会引发造血功能不足的相关病征,严重威胁着人类健康。DBA是一种临床主要表现为贫血的遗传性骨髓衰竭综合征,通常在婴儿期或儿童早期出现病征;主要来自于红细胞发育以及正常血小板和骨髓系统如造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)不足。
Alter BP, Young NS. The bone marrow failure syndromes. Hematology of infancy and childhood, 1998, 1: 237-335.
在英国和荷兰的研究发现,每一百万新生儿就有4-5名患病,同时也有证据显示该病具有显性遗传性,潜在发病率可能在12%-25%。
Ball S, McGuckin C, Jenkins G, Gordon-Smith E. Diamond-Blackfan anaemia in the UK: analysis of 80 cases from a 20-year birth cohort. British journal of haematology ,1996, 94(4): 645-653.
核糖体蛋白缺陷与DBA
核糖体是细胞中最古老的分子机器,为生命活动必须。核糖体由不同的核糖体蛋白RPs和rRNA分别组成核糖体大、小亚基,直至大、小装配形成完整的核糖体。
Wool IG. The structure and function of eukaryotic ribosomes. Annual review of biochemistry, 1979, 48(1): 719-754.
Wool IG, Chan Y-L, Glück A. Structure and evolution of mammalian ribosomal proteins. Biochemistry and Cell Biology, 1995, 73(11-12): 933-947.
首次发现的由于核糖体蛋白(RPS19)结构缺陷致使DBA,且是最频繁的突变核糖体蛋白基因,占大约25%的DBA患者。随着研究的不断深入,越来越多的基因突变编码编码的核糖体亚单位,如小型核糖体蛋白RPS19, RPS24, RPS17, RPS7, RPS10, RPS26以及大型核糖体蛋白RPL5, RPL11, RPL35等已被证明会导致DBA。
Draptchinskaia N, Gustavsson P, Andersson B, et al. The gene encoding ribosomal protein S19 is mutated in Diamond-Blackfan anaemia. Nature ics, 1999, 21(2): 169-175.
Dianzani I, Loreni F. Diamond-Blackfan anemia: a ribosomal puzzle. Haematologica, 2008, 93(11): 1601-1604.
p53途径与RPS异常
P53蛋白家族参与细胞应激反应,作为抑癌基因对细胞的生长分化起重要作用。机体内MDM2蛋白通过与P53蛋白相互作用维持着较低的恒定水平。
Vogelstein B, Lane D. Surfing the work. Nature, 2000, 408(6810): 307-310.
Ryan KM, Phillips AC, Vousden KH. Regulation and function of the p53 tumor suppressor protein. Current opinion in cell biology, 2001, 13(3): 332-337.
研究证实RPs包括rRNA的合成与核糖体亚基组装的异常都会影响成熟核糖体的形成,并且通过核仁应力的调节启动p53途径。
Azuma M, Toyama R, Laver E, et al. Perturbation of rRNA synthesis in the bap28 mutation leads to apoptosis mediated by p53 in the zebrafish c