文档介绍：药理学
pharmacology
第二十五章抗高血压药
中枢性降压药物
一、中枢降压药物的分类
传统上,中枢降压药可以分为两类:第一代中枢降压药和第二代中枢降压药。第一代中枢降压药在20世纪60年代开始应用于临床作为降压用药。其典型代表为可乐定,另外还有甲基多巴、胍法辛和胍那苄。第一代中枢降压药虽然有较好的降压效果,过去曾广泛用于高血压治疗,但由于口干、嗜睡、阳萎、停药后血压反跳等严重不良反应已受临床医师冷落,1999年世界卫生组织和国际高血压学会颁布的高血压治疗指南中并未将中枢降压药列为一线降压药物。
20世纪9O年代中期随着中枢咪唑啉受体的发现,中枢降压药物的作用机制得到了进一步的阐明。随着第二代中枢降压药物的问世,近年来人们对中枢降压药物产生了新的兴趣。利美尼定(rilmenidine)和莫索尼定(moxonidine)是第二代中枢降压药物中的代表药物。第二代中枢降压药对I1-咪唑啉受体的亲和力远大于α2-肾上腺素受体,因此其降压机制主要是激动延髓头端腹外侧部(rostral ventrolateral medulla, RVLM)的I1-咪唑啉受体,使外周交感神经张力降低,引起降压。由于对α2-肾上腺素受体亲和力较弱,因此其口干、嗜睡等不良反应较第一代中枢降压药明显减轻。但由于仍存在一些较严重的不良反应,故不作为一线降压药使用。
二、中枢降压药物的降压机制
过去几十年来,人们一直认为中枢降压药物的降压作用是通过激动中枢α2肾上腺素受体(α2-ARs) 实现的。但是近年来的研究发现中枢降压药的主要代表药物-可乐定类药物的降压作用是通过与咪唑啉受体(imidazoline receptor, IR)结合而产生的。目前,对于中枢降压药物的作用机制至今仍然存在不同的看法。认为是激动中枢α2受体,并提出四个方面的一致性资料支持
α2理论。第一,对非肾上腺素能I1-咪唑啉结合位置(I1NAIBs)无亲合力的α2-AR拮抗剂可阻止可乐定样药物的降压作用,第二,α2-ARs突变表达的遗传基因鼠对α2-AR激动剂无降压反应,第三,可乐定的抗交感作用与节前交感神经和延髓主要兴奋输入存在的α2-ARs抑制一致。第四,已发现的第一个对α2-ARs无亲合力的I1-咪唑啉配体跟本就无生物活性。支持降压作用通过选择性作用于I1-咪唑啉受体的论点有:(1)对I1-咪唑啉受体选择性高的药物,如S23515对I1受体的亲和力比对α2受体大4000倍,麻醉兔中枢给药后可剂量依赖性的降低血压。(2)RVLM中存在I1-咪唑啉受体已被证实,近年的研究工作表明,在RVLM中微注射I1/α2阻断剂efaroxan可取消静脉内注射莫索尼定的降压作用,而选择性α2-肾上腺素受体阻断剂SKF86466则无此作用。提示莫索尼定的降压作用可能是通过作用于RVLM中的I1-咪唑啉受体发挥作用。(3)在α2A受体缺乏鼠的RVLM中双侧微注射莫索尼定可降低血压与心率,该作用可被I1/α2阻断剂efaroxan取消,而efaroxan单独微注射到RVLM升高血压。证实莫索尼定在RVLM中降压通过I1-咪唑啉受体,而不依赖于α2-肾上腺素受体。
如果可乐定类药物的降压作用既与孤束核a2肾上腺素受体有关,同时又与延髓头端腹外侧区的咪唑啉受体结合相联系。而这2个核团的2种受体之间又有协同作用