文档介绍：胃癌化疗多药耐药研究进展
上海交通大学附属第六人民医院消化科
陈金联
胃癌是我国常见的恶性肿瘤,且中晚期癌(进展期癌)占很大的比例。化疗是其治疗的重要手段之一。由于肿瘤细胞的耐药性,化疗疗效常欠理想。
20世纪60年代末,Biedler和Riehm在中国仓鼠肺细胞上成功地筛选出对放线菌素D耐药的细胞株,这种细胞株对结构与作用机制不同的多种药物,如长春新碱、柔红霉素和丝裂霉素等产生耐药性,此种现象称多药耐药性(multidrug resistance, MDR)。
MDR包括原发性或继发性耐药。原发性耐药指化疗开始时已经存在,继发性耐药指在化疗过程中产生的耐药性。MDR是导致肿瘤化疗失败的原因之一,目前较为明确的机制包括:①多药耐药基因mdr1及其编码的P-糖蛋白(P-glycoprotein,Pgp)过度表达;②多药耐药相关蛋白(MDR-related protein, MRP)基因及其家族MRP2~6的过度表达;③肺耐药相关蛋白(lung resistance-related protein, LRP)的过度表达;④谷胱甘肽S转移酶(GST)的活性增加,⑤DNA拓扑异构酶Ⅱ(topoisomeraseⅡ, ToPoⅡ)量和质的改变。
Pgp、MRP和LRP同属细胞膜ATP结合蛋白大家族(ATP-binding cassette superfamily)的成员,是导致肿瘤细胞多药耐药的重要原因。目前已发现该基因家族有五十多个成员。
一、胃癌的化疗
(一)胃癌化疗药物
常用药物有5-***尿嘧啶(5-FU)、丝裂霉素、阿霉素、表阿霉素、顺铂(Cisplatin, CDDP)和卡铂等,其化疗疗效约20%。Paclitaxel(taxol)是从太平洋红豆杉树皮分离出来,阻碍形成微小管的主要蛋白质tubulin而发挥抗癌作用;taxotere系从欧洲红杉叶来源的半合成taxol 类似物,已用于胃癌联合化疗中。喜树碱(camptothein,CPT)为中国喜树碱提出的植物生物碱,系拓扑异构酶(topoisomerase)Ⅰ型阻断剂。其衍生物CPT-11 在临床Ⅱ期试验中,对进展期胃癌有效率约20%。
(三)新辅助化疗
胃癌确诊时多数已属晚期,单纯根治术5年生存率仅为40%左右,即使采用扩大根治术亦未能显著提高术后生存率。因为肿瘤存在亚临床转移,即使肿瘤在早期阶段亦可出现亚临床转移,单纯手术切除难以清除微小亚临床转移灶,因而导致术后转移、复发,近年对胃癌患者应用围手术期辅助化疗,包括术前辅助化疗,又称新辅助化疗。
胃癌术前辅助化疗,对于不能手术的胃癌有效,而且对手术后有肝转移和淋巴结转移者有作用。它能延长患者的生存期。此外,胃癌术前化疗可使胃癌TNM分期减低的作用,如原有肝转移的第Ⅳ期不能手术的胃癌患者,术前化疗后可能使手术成为可能。
常用的药物为5-FU、CDDP、阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、拓扑异物酶抑制剂,CPT-11及VP-16、MTX、Taxol、Taxotere等。一般主张联合应用化疗药物。
二、胃癌多药耐药机制