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42、诺泰生物:多肽业务持续发展,CDMO大订单保障未来业绩高增长 43、圣诺生物:深耕多肽药物研发生产,多肽CDMO业务快速成长 44、昂博制药:全球领先的CDMO企业,中美双地布局多肽产能 455、投资建议 466、风险提示 47图表目录图1:多肽药物历史发展悠久,近几年有多款大单品获批上市 6图2:2019年全球药物市场中多肽药物市占率达5% 7图3:多肽药物能够用于治疗多种疾病 7图4:全球多肽药物市场稳健扩容,非胰岛素多肽药物发展潜力更大(十亿美元) 7图5:多肽药物覆盖的靶点与适应症领域较广泛,不同靶点适应症布局差异较大 8图6:多肽上市新药布局的靶点有INSR、GLP-1R等 8图7:目前多肽上市新药布局的适应症主要是糖尿病 8图8:多肽在研新药管线中GLP-1R成为最热门靶点 9图9:慢性病领域已成为在研多肽药物重点发力方向 9图10:近5年来多肽药物每年获批上市数量整体增长稳健 9图11:全球多肽新药研发项目大部分仍处于早期阶段 9图12:国内进入后期临床的多肽新药管线相对更多 9图13:GLP-1多肽药物在2010年后集中获批 10图14:GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织中 11图15:全球GLP-1药物稳健扩容(十亿美元) 12图16:中国GLP-1药物有望快速扩容(十亿元) 12图17:随着GLP-1赛道白热化,利拉鲁肽销售额略有下滑趋势(百万美元) 14图18:关键性III期临床研究LIRA-PRIME揭示了利拉鲁肽具有长期控糖疗效 15图19:司美格鲁肽3个子品牌均快速放量(百万美元) 16图20:司美格鲁肽销售主要由北美市场贡献(百万美元) 16图21:司美格鲁肽降低HbA1c的效果显著优于利拉鲁肽 17图22:替尔泊肽获批上市后销售额攀升, 19图23:所有剂量的替尔泊肽组疗效均优于司美格鲁肽组 19图24:内源性GLP-1半衰期极短,结构改造能够有效延长其半衰期 21图25:利拉鲁肽通过引入脂肪链延长其半衰期 21图26:司美格鲁肽引入脂肪酸链与Aib延长半衰期 21图27:司美格鲁肽主要通过发酵法+化学合成法完成制备 22图28:替尔泊肽融合了来自内源性GLP-1、内源性GIP与艾塞那肽的氨基酸残基 23图29:替尔泊肽一般采用固液相结合的方式进行制备 23图30:诺和诺德耐用式注射笔NovoPen?5使用简便、安全性高 25图31:多肽药物合成的核心在于多肽的制备与纯化 26图32:发酵法主要利用微生物代谢获得目标多肽 27图33:基因工程法通过构建质粒+发酵获得目标多肽 27图34:多肽药物的长度对其制备方式有重要影响 28图35:化学合成法已成为目前多肽药物制备的主流方法 29图36:多肽固相合成涉及的物料有树脂、保护氨基酸、多肽缩合试剂、色谱填料等 30图37:自1955年起,多肽缩合试剂共经历了4代的发展历程 32图38:液相色谱是实现多肽提纯的最常用方式 33图39:常用色谱柱填料包括硅胶填料与聚合物填料等 33图40:多肽药物快速放量,催化多肽上下游产业链蓬勃发展 34图41:2017年至今公司业绩持续稳健增长(百万元) 35图42:公司CDMO项目数量持续增加(个) 35图43:TIDESD&M服务客户数量快速增长(单位:个) 36图44:TIDESD&M服务收入快速增长(单位:百万元) 36图45:2022年公司业绩实现跨域式增长(百万元) 37图46:公司CDMO早期项目数量快速增加(个) 37图47:2019年起新兴业务营收持续高增长 37图48:化学大分子业务新客及新项目数量稳健增长(个) 37图49:近5年公司业绩整体增长稳健(百万元) 38图50:公司CDMO项目数量快速增加(个) 38图51:2018-2023H1公司业绩持续高增长(百万元) 40图52:2018-2022年公司海外收入占比持续提升 40图53:2018-2022年公司业绩整体增速稳健(百万元) 41图54:中国色谱填料市场规模增速预计快于全球 41图55:2018-2023H1公司业绩稳健增长(百万元) 42图56:离子型缩合试剂增速快于碳二亚***型(亿元) 42图57:公司多肽合成试剂品种覆盖率达75% 42图58:公司离子型缩合试剂全球市占率达25% 42图59:自主研发多肽助推2023H1业绩高增长(百万元) 43图60: 43图61:2018-2023H1公司营收端增速整体稳健,利润端增速略微下滑 44图62:2018-2020年公司业绩承压(百万元) 46图63:公司营收中北美地区收入占比较高 46表1:多肽药物兼具小分子与蛋白药物的优势 6表2:GLP-1药物年销售额遥遥领先,催化整个多肽药物行业快速发展 10表3:GLP-1药物聚焦代谢领域,同时也覆盖心血管、NASH等多种疾病 11表4:GLP-1多肽药物赛道火热,现阶段主要聚焦2型糖尿病 13表5:利拉鲁肽是全球第一款长效GLP-1受体激动剂,已有多个适应症获批上市 14表6:国内已有多个利拉鲁肽生物类似药处于申报上市阶段 15表7:司美格鲁肽已获批用于治疗2型糖尿病、肥胖以及降低心血管风险 16表8:在68周的治疗后,% 17表9:国内已有多个司美格鲁肽生物类似药处于临床后期,适应症聚焦在2型糖尿病 18表10:替尔泊肽是首个GIP/GLP-1双靶点激动剂,2型糖尿病适应症已获批 18表11:SURPASS-2的III期临床试验中,替尔泊肽的降糖疗效优于司美格鲁肽 19表12:SURMOUNT系列临床试验中,替尔泊肽展现出了优异的减肥疗效 20表13:司美格鲁肽的3处结构修饰能够有效增强药物本身的稳定性 22表14:司美格鲁肽目前分为注射与口服两种剂型,其辅料成分也略有差别 24表15:GLP-1多肽注射剂一般需要借助预充式注射笔或耐用笔实现皮下给药 25表16:现阶段多肽制备的主流方法包括生物合成法与化学合成法 26表17:多肽生物合成法中,发酵法与基因工程法目前应用场景较广泛 27表18:化学合成法包括固相合成法、液相合成法与固液相合成法3种技术路径 28表19:合适的分离纯化方法能够有效提升目标多肽的产率与质量 29表20:载体树脂是多肽固相合成的起始物料,通常具有机械强度高、化学稳定性好、空间位阻小等特点 30表21:常见的天然氨基酸共有20种,是多肽与蛋白质的基本组成单位 31表22:氨基酸上的保护基团能够提升反应效率,并在特定条件下脱去保护 32表23:多肽缩合试剂主要包括碳二亚***型与离子型 33表24:多肽类药物的分离纯化主要通过反相层析色谱与离子交换色谱 34表25:公司持续推进寡核苷酸与多肽业务的产能建设 36表26:公司持续推进多肽产能建设 38表27:3大研发中心+2大生产基地,前瞻性布局先进产能 39表28:公司凭借seplife2-CTC固相合成载体和sieber树脂已成为多肽领域的主要供应商 40表29:公司色谱填料覆盖全部医药纯化领域,多肽类商业化项目占据数量优势 41表30:自有产能建设加速推进,未来3年预期有近2000吨新产能落地 43表31:两大生产基地协同发展,多肽车间建设有序推进 44表32:公司已搭建多个多肽合成以及侧链修饰技术平台 45表33:公司已有多个多肽CDMO项目进入后期临床及商业化生产阶段 45表34:中美双地建设多肽生产线,产能建设持续推进 46表35:随着海内外以GLP-1为代表的多肽药物陆续上市,多肽产业链相关标的将迎来快速发展 471、GLP-1重磅单品频出,催化多肽药物市场关注度持续提升多肽药物历史发展悠久,近年来重磅单品频出。多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物,分子量介于小分子与蛋白药物之间,具有稳定性好、特异性强、免疫原性低、安全性高等诸多优势。自1922年第一款多肽药物胰岛素问世以来,全球已有近百余种多肽药物获批上市,覆盖糖尿病、癌症、骨质疏松症、罕见病等各个疾病领域。随着新制备技术的不断发展,近年来有多款多肽药物获批上市,其中也不乏类似利拉鲁肽、司美格鲁肽等重磅品种,多肽药物领域的市场关注度正持续提升。图1:多肽药物历史发展悠久,近几年有多款大单品获批上市资料来源:《Perspective》、研究所、多肽药物市占率整体较低,非胰岛素肽类药物市场预计快速扩容多肽药物兼具小分子与蛋白药物的优势,发展潜力较大。与抗体药物相比,多肽不仅具备抗体药物特异性强、疗效好等优点,而且空间结构更简单、稳定性更高、免疫原性更低;与小分子化药相比,多肽药物不仅具备小分子药物质量可控、结构易确证等优点,而且在生物活性、特异性以及解决复杂疾病方面更优。然而,多肽容易受到体内蛋白水解酶的降解,造成口服吸收差、代谢快、半衰期短等问题。目前,多个企业通过结构优化、pH调节、肠溶技术、SNEDDS技术及促吸收剂等方法对多肽药物进行改造,增加其稳定性并提高生物利用度。口服生物药物类型 分子量 靶点结合方式 酰***键 特异性 生物活性 稳定性 免疫原性 成本利用度蛋白表面疏水小分子 一般不高于500 部分含有弱较低好高无低蛋白-蛋白相多肽 500-10000 全部含有强高较好低无或低较高蛋白-蛋白相蛋白药物一般高于10000 全部含有强高差低有高表1:多肽药物兼具小分子与蛋白药物的优势口袋互作用互作用资料来源:《药学进展》、昂博招股说明书、研究所根据《Perspective》数据显示,,小分子药物及大分子蛋白药物占主流,多肽药物市占率约5%,有较大的提升空间;另一方面,多肽药物可以用于治疗多种疾病,包括糖尿病、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、HIV感染和慢性疼痛等,其中肿瘤、内分泌疾病、代谢类疾病占比较高,分别占比约17%。图2:2019年全球药物市场中多肽药物市占率达5% 图3:多肽药物能够用于治疗多种疾病20%6%4%17%17%8%11%17%大分子药物,20%多肽,5%小分子药物,75%小分子药物 多肽 大分子药物肿瘤代谢类疾病内分泌疾病心血管疾病生殖医学胃肠道疾病骨科疾病其他 数据来源:《Perspective》、研究所 数据来源:《Perspective》、研究所全球多肽药物市场稳健扩容,非胰岛素多肽药物发展潜力更大。根据Frost&Sullivan的数据显示,全球多肽药物市场稳健扩容,预计从2020年的629亿美元提升至2026年的1049亿美元,2020-%;其中,非胰岛素肽类药物市场规模快速增加,预计从2020年的357亿美元(%)提升至2026年的697亿美元(%),2020-%,非胰岛素多肽药物市场拥有更大的发展潜力。图4:全球多肽药物市场稳健扩容,非胰岛素多肽药物发展潜力更大(十亿美元)160140120100806040200胰岛素类药物 非胰岛素肽类药物yoy yoy数据来源:Frost&Sullivan、研究所15%10%5%0%-5%、GLP-1靶点催化多肽药物研发热情,慢性病领域成为布局重点多肽药物覆盖的靶点与适应症领域较广泛,不同靶点适应症布局差异较大。INSR、GLP-1R、GCGR、GIPR、AMYR等靶点主要与糖和脂肪的代谢相关,针对这些靶点的药物主要用于治疗糖尿病、减肥、心血管疾病等慢性疾病,目前已上市药物较多,在研产品临床进度较快。FSHR、GNRHR、SSTR等靶点主要与不孕症、肿瘤、骨质疏松等适应症相关,已有部分多肽药物获批上市;针对阿尔茨海默症、、GLP-1靶点催化多肽药物研发热情,慢性病领域成为布局重点多肽药物覆盖的靶点与适应症领域较广泛,不同靶点适应症布局差异较大。INSR、GLP-1R、GCGR、GIPR、AMYR等靶点主要与糖和脂肪的代谢相关,针对这些靶点的药物主要用于治疗糖尿病、减肥、心血管疾病等慢性疾病,目前已上市药物较多,在研产品临床进度较快。FSHR、GNRHR、SSTR等靶点主要与不孕症、肿瘤、骨质疏松等适应症相关,已有部分多肽药物获批上市;针对阿尔茨海默症、帕金森等神经退行性疾病的在研多肽药物整体还偏早期。图5:多肽药物覆盖的靶点与适应症领域较广泛,不同靶点适应症布局差异较大资料来源:Insight、研究所多肽上市新药布局的热门靶点有INSR、GLP-1R等,获批适应症主要是II型与I型糖尿病。截至2023年8月,全球共有82个多肽新药获批上市;其中胰岛素共有9个,其余布局较多的靶点分别有GLP-1R(7个)、FSHR(6个)、GNRHR(5个)等。从适应症领域看,2型糖尿病是布局最多的适应症领域(13个),其余热门适应症包括I型糖尿病(7个)、促排卵(7个)、肥胖(4个)、骨质疏松(4个)等。在这些靶点与适应症领域,多肽药物已拥有多款产品上市,技术相对更加成熟,疗效与安全性也已得到了市场的验证。图6:多肽上市新药布局的靶点有INSR、GLP-1R等 图7:目前多肽上市新药布局的适应症主要是糖尿病10 149 1287 106 85 643 42 21 00数据来源:Insight、研究所 数据来源:Insight、研究所多肽在研新药管线中,GLP-1R为目前最热门靶点,慢性病领域已成为重点发力方向。截至2023年8月,在研阶段的多肽新药项目共1324个。从靶点布局看,GLP-1R为目前最热门的靶点,共有111款多肽药物处于不同的研发阶段,%,体现行业对GLP-1R较高的研发热情;其余布局较多的靶点分别有INSR(37个)、GCGR(33个)、GIPR(32个)。从适应症领域看,现阶段在研多肽药物布局较多的适应症领域包括2型糖尿病(76个)、肥胖(47个)、实体瘤(36个)、1型糖尿病(26个)与非酒精性脂肪肝(12个),慢性病领域已成为目前在研多肽药物重点发力方向。图8:多肽在研新药管线中GLP-1R成为最热门靶点 图9:慢性病领域已成为在研多肽药物重点发力方向120100806040200GLP-1R INSR GCGR GIPR AMYR临床前 临床I期 临床II期 临床III期 NDA80706050403020100 临床I期 临床II期 临床III期 NDA 数据来源:Insight、研究所 数据来源:Insight、研究所近5年来多肽药物每年获批上市数量整体增长稳健,绝大多数管线仍处于早期临床及临床前研发阶段。根据Insight数据库统计,全球及中国每年获批上市的多肽药物(包括新药、改良新药与类似药)数量分别从2018年的3/2个增加至2022年的10/7个,获批数量增长稳健。截至2023年8月,全球/中国共有168/80款多肽药物获批上市,615/164款处于临床研发阶段,绝大多数管线仍处于临床I期及临床前阶段(全球、%/%),多肽药物领域仍有较大的发展空间。图10:近5年来多肽药物每年获批上市数量整体增长稳健1412********** 2019 2020 2021 2022 2023全球获批上市数量 中国获批上市数量数据来源:Insight、研究所图11:全球多肽新药研发项目大部分仍处于早期阶段 图12:国内进入后期临床的多肽新药管线相对更多未知,10临床前,969批准上市,168 申请上市,33临床III期,118临床早期,486未知,1临床前,203批准上市,80 申请上市,27临床III期,59临床早期,78批准上市申请上市临床III期临床早期临床前 未知批准上市申请上市临床III期临床早期临床前 未知 数据来源:Insight、研究所 数据来源:Insight、研究所GLP-1药物年销售额遥遥领先,催化整个多肽药物行业快速发展。为了解释近年来多肽药物关注度持续提升的原因,我们梳理了2022年全球年销售额位居前列的多肽新药的基本信息,并按靶点类型、年销售额、最早上市时间进行归类。数据显示,相较于胰岛素以及其它靶点的多肽药物,以司美格鲁肽、度拉糖肽为代表的GLP-1多肽药物年销售额遥遥领先,且集中在2010年之后获批,每隔3-5年就有1-2个爆款诞生,是推动多肽药物市场扩容以及催化市场关注度不断提升的主要原因。药物类型全球最早国内上市2022年全球销售额通用名公司靶点适应症上市时间时间(亿美元)表2:GLP-1药物年销售额遥遥领先,催化整个多肽药物行业快速发展胰岛素类甘精胰岛素 赛诺菲 INSR 糖尿病 诺和诺德 INSR/IGF1R 糖尿病 礼来 INSR 糖尿病 诺和诺德 INSR 糖尿病 诺和诺德 INSR/IGF1R 糖尿病 、肥胖、降低心血管司美格鲁肽 诺和诺德 GLP-1R 礼来 GLP-1R 2型糖尿病、降低心血管风险 、肥胖、降低心血管利拉鲁肽 诺和诺德 GLP-1R 兰瑞肽 益普生制药 SSTR2/SSTR5垂体腺瘤、 诺华制药 SSTR 低血糖症、胰岛素瘤等 艾伯维、阿斯利康 GUCY2C 便秘、肠易激综合征 阿斯利康 GNRHR 前列腺癌、乳腺癌等 武田制药 GLP-2R 短肠综合征 未上市 礼来、赛诺菲 PTH1R 骨质疏松 益普生制药 GNRHR 不孕不育、前列腺癌等 礼来 GLP-1R 2型糖尿病 未上市 :Insight、研究所图13:GLP-1多肽药物在2010年后集中获批资料来源:Insight、研究所