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阿法替尼单药治疗ErbB非常见突变肺癌失败的临床模式及后续治疗分析.pdf

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阿法替尼单药治疗ErbB非常见突变肺癌失败的临床模式及后续治疗分析.pdf

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】的内容,可以使用淘豆网的站内搜索功能,选择自己适合的文档,以下文字是截取该文章内的部分文字,如需要获得完整电子版,请下载此文档到您的设备,方便您编辑和打印。·552·癌症2023年第42卷第10期?原创论著?阿法替尼单药治疗ErbB非常见突变肺癌失败的临床模式及后续治疗分析李腾1,王守正1,2,许子宜1,邢镨元1,王燕1,郝学志1,吴熙3,李峻岭1,*【摘要】背景与目的驱动基因突变的发现及分子靶向治疗的发展极大改变了肺腺癌的治疗格局,但目前晚期非常见突变型非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)的临床耐药模式及后续治疗分析仍缺少真实世界研究的报道。方法本研究回顾性收集2017年1月至2021年1月期间,本治疗组收治的接受阿法替尼一线治疗的具有非常见突变的晚期NSCLC患者资料,对阿法替尼单药治疗失败原因、后续用药选择及药物疗效等进行分析。结果截止末次随访时间2022年6月1日,共有30例接受阿法替尼单药一线治疗被判定为发生阿法替尼单药治疗失败的患者,被纳入本项研究。最常见的突变类型为EGFRG719X突变(n=12,%),其次为S768I突变(n=7,%)。有13例患者在基线存在除G719X、S768I、L861Q突变以外的其他ErBb家族少见突变,如EGFRL747P、EGFRA767_V769dup、EGFRL833F+L861R等。在这30例患者中,最常见的治疗失败模式为肺病灶改变(n=10,%)及中枢神经系统病灶改变(n=10,%)。共有27例患者有可随访的后续治疗方案,阿法替尼单药治疗失败后续选择治疗的患者至治疗失败时间(timetotreatmentfailure,TTF)(95%CI:–NA个月)。其中包括:6例患者接受单药奥希替尼治疗,5例患者接受以培美曲塞为基础的化疗,14例患者接受阿法替尼联合抗血管治疗(贝伐单抗/安罗替尼),(95%CI:–NA个月)、(95%CI:–NA个月)(95%CI:–NA个月);其他2例。耐药机制分析提示,整组患者的分子耐药机制检出率较低,共有5例患者在治疗过程中出现T790M突变。结论阿法替尼联合抗血管治疗、奥希替尼及以培美曲塞为基础的化疗对于阿法替尼单药治疗失败的ErbB非常见突变肺癌患者均具有适度疗效,基于临床耐药模式和分子耐药模式的个体化治疗是未来的发展方向。【关键词】阿法替尼;非小细胞肺癌;非常见突变;失败模式;后续治疗非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,其发病率及死亡率均高居肿瘤前位[1,2]。近年来,NSCLC)是我国乃至全球最常见的恶性肿瘤之一,随着分子检测技术的飞速发展,针对肺癌驱动基因突变的研究日益完善[3,4]。其中表皮生长因子受体*通讯作者:李峻岭,******@cicams.(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)突变的发1肿瘤内科,国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,北京100021,中国;2肿瘤二现及分子靶向治疗的发展已经改变了突变型肺腺癌科,首都医科大学附属北京胸科医院,北京市结核病胸部肿瘤研(lungadenocarcinoma,LUAD)的治疗格局[5,6]。究所,北京101149,中国;3综合科,国家癌症中心/国家肿瘤临据报道[7,8],东亚人群中约50%的NSCLC携带床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,北京100021,中国EGFR突变,其中EGFRexon19del突变和exon21L858R癌症2023年第42卷第10期·553·突变为最为常见(约85%)的突变亚型,此外,约告ErbB非常见突变肺癌靶向治疗后继发耐药突变患者15%的患者携带的其他具有驱动作用的EGFR非常见的治疗情况,以期为临床实践提供参考。突变(如EGFRexon18G719X、exon20S768I、exon21L861Q等)也越来越受到研究者的重视。目前,靶向1患者和方法EGFR突变的第一、第二及第三代靶向药物已显著改善了患者的生存质量及预后[9–11]。其中,[12]。间,本治疗组收治的接受阿法替尼治疗的具有非常阿法替尼是第二代EGFR靶向药物代表之一,见突变的晚期非小细胞肺癌患者资料。纳入标准包其作为一个不可逆ErbB家族抑制剂,已获批用于括:成年患者、诊断IV期NSCLC、基因检测提示存既往未经EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase在除EGFR19del/L858R突变外其他的ErbB家族基因突inhibitors,TKIs)治疗过的、存在EGFR敏感突变、患者接受以阿法替尼单药为起始的晚期一线或变(含敏感型非常见突变)的局部晚期或转移性一线维持治疗。患者筛选流程见图1。本研究将收集NSCLC[13,14]。一项基于Luxlung2、Luxlung3和Lux患者临床资料及随访信息,包括:年龄、性别、吸lung6临床试验的析因分析[15]显示,阿法替尼治疗烟史、病理类型、基因检测类型、阿法替尼单药治G719X、L861Q和S768I突变患者的无进展生存期疗失败原因、后续用药选择及药物疗效等。(progression-freesurvival,PFS)、,。但目前阿法替尼治疗晚期非常见突变型疗中导致患者治疗调整的因素除了局部进展、缓慢NSCLC的临床耐药模式及后续治疗分析仍缺少真实进展、。因此,本研究旨在评估阿法替尼进展(progressivedisease,PD)的情况之外,同时单药治疗ErbB非常见突变肺癌失败的临床模式,并将也存在因评效为疾病稳定(stabledisease,SD)情况对其后续治疗进行疗效分析。此外,本研究还将报下的睡眠呼吸障碍导致的药物调整、患者自身意愿图1患者筛选流程图·554·癌症2023年第42卷第10期等因素。基于此,在本研究中将阿法替尼单药治疗表1患者的基线特征失败原因分为以下5类:肺病灶改变、中枢神经系统(S)病灶改变、多脏器病灶改变、患者主观感受意愿或不耐受、其他情况或失败原因未知。对于阿法替尼单药治疗失败后的药物疗效选择,采用至治疗失败时间(timetotreatmentfailure,TTF)进行描述。TTF定义为从阿法替尼单药治疗失败后采用的药物治疗模式起始,至因任何原因导致的此轮治疗结束或因任何原因死亡的时间。若患者后续治疗情况无法获得,则记录病历可获得的研究判定的治疗失败时间及失败原因。,没有预设的统计学假设,采用R()进行统计学分析,采用Kaplan-Meier方法分析TTF,并采用中位值和95%置信区间(confidenceinterval,CI)进行统计学描述。[16],共收集2017年1月至2021年1月期间接受阿法替尼治疗并携带EGFR非经典突变的IIIb/IV期肺腺癌患者42例,其中一线治疗36例。截止末次随访时间2022年6月1日,共有30例一线治疗患者被判定为发生阿法替尼单药治疗*年龄为阿法替尼单药治疗失败后接受后续治疗开始时的患者年龄。若该后续治疗开失败,被纳入本项研究。患者基线特征见表1。在纳始时间未知,则取阿法替尼单药治疗失败判定时间。#入本研究的30例患者中,发生阿法替尼单药治疗失复合突变患者会被纳入各亚组的统计中。。在30例患者中,女性有19(%)例,男性有11(%)例。19(%)例患者从未吸烟,7(%)例患败模式分析提示,最常见的治疗失败模式为肺病灶者有吸烟史。在30例患者中,最常见的突变类型为改变(n=10,%)及CNS病灶改变(n=10,EGFRexon18G719X突变(n=12,%),%)。5(%)例患者因多脏器病灶改变导致治exon20S768I突变(n=7,%)。有13例患者在基疗失败,2(%)例患者因患者主观感受、意愿或线存在除G719X、S768I、L861Q突变以外的其他ErBb不耐受导致治疗失败(图2)。家族少见突变,如EGFRexon19L747P、EGFRexon20共有27例患者有可随访的后续治疗方案,截A767_V769dup、EGFRL833F+L861R等。止末次随访2022年6月1日,、(95%效分析CI:–NA个月,图3A)。对不同失败模式患者后对30例阿法替尼单药治疗失败患者的治疗失续治疗的TTF进行亚组分析提示,因CNS病灶改变癌症2023年第42卷第10期·555·图2阿法替尼单药治疗失败模式分析CNS,中枢神经系统。图3整组患者阿法替尼单药治疗失败后治疗至治疗失败时间(TTF)(A)及不同失败模式亚组的TTF(B)CNS,中枢神经系统;NA,不适用。(CNS)、肺病灶改变(Lung)、多脏器病灶改变中,阿法替尼单药治疗失败后,6例患者接受单药奥(Multiple)导致治疗失败的患者后续治疗的TTF分希替尼治疗,[95%CI:–不适用(notapplicable,疗,14例患者接受阿法替尼联合抗血管治疗(贝伐单NA)个月]、(95%CI,–NA个月)、)(表2),(95%CI:–NA个月)(图3B)。个月(95%CI:–NA个月)、(95%CI:–NA个月)(95%CI:–NA个月)。略可能存在不同,。在27例有可随访的后续治疗方案的患者既往研究提示EGFRT790M突变是第一及第二代·556·癌症2023年第42卷第10期表2阿法替尼单药治疗失败后后续治疗选择及疗效CNS,中枢神经系统;NA,不适用。癌症2023年第42卷第10期·557·EGFR靶向药最常见的耐药突变,在本研究中共有5治疗;而其余2例患者(患者4和患者5)在出现脑病例患者在治疗过程中出现T790M突变,患者具体治疗灶改变后基因检测,未见T790M突变,在继续阿法情况见图4。2例患者(患者1和患者2)在出现多发替尼治疗一段时间后才出现继发的T790M突变。此病灶改变后基因检测,提示出现T790M突变并接受奥外,在患者1的治疗过程中还出现了T790M在奥希替希替尼治疗;1例患者(患者3)在出现脑病灶改变尼治疗后的丢失,这也体现了在靶向治疗患者中多后基因检测,提示出现T790M突变并接受奥希替尼次动态基因检测的意义。图4阿法替尼治疗后出现T790M突变患者治疗情况·558·癌症2023年第42卷第10期3讨论于整体样本量较少,未能进一步开展亚组分析,未来也有待多中心扩大样本的报告。本研究是一项旨在评估阿法替尼单药治疗ErbB靶向治疗后的耐药问题一直是研究者关注的非常见突变肺癌失败的临床模式及后续治疗疗效的重点[25],目前对于非常见突变的耐药研究仍十分有研究。30例阿法替尼单药治疗失败患者的最常见的限。一项针对埃克替尼治疗EGFR非常见突变研究[26]单药治疗失败模式为肺病灶改变(%)及CNS病提示,最常见的继发耐药机制仍为EGFRT790M突灶改变(%),27例患者有可随访的后续治疗方变(%)。而在本研究中,共有5例患者在整个案。阿法替尼单药治疗失败后续选择的治疗总的TTF治疗过程中出现T790M突变并接受奥希替尼治疗,,阿法替尼联合抗血管治疗、奥希替尼及其基线突变类型分别为EGFRL833V+H835L、S768I以培美曲塞为基础的化疗均具有适度疗效。+L858R、L861Q、L718V+L858R、G719X+S768I。目前,EGFR联合抗血管治疗模式(“A+T”)虽然目前整组患者的分子耐药机制检出率较低,但越来越受到研究者的重视[17,18]。在一项基于我国人群未来随着二次组织活检的推广及二代测序技术的发开展的大型III期研究ARTEMIS-CTONG1509[19]提示,展,将有更多患者的继发耐药机制被发现。贝伐单抗联合厄洛替尼组PFS()显著高于综上所述,阿法替尼联合抗血管治疗、奥希替厄洛替尼组PFS()(P<)。同样,对尼及以培美曲塞为基础的化疗对于阿法替尼单药治于多项随机研究的荟萃分析[20]也提示,使用TKIs联合疗失败的ErbB非常见突变肺癌患者均具有适度疗抗血管生成药物与患者的PFS和客观有效率(objective效。基于临床耐药模式和分子耐药模式的个体化治responserate,ORR)的显著改善有关。在本研究中,疗是未来的发展方向。我们针对非常见突变患者“A+T”治疗疗效进行了分析,14例患者在脑病灶(8例)、肺病灶(4例)或多作者贡献病灶(2例)改变后采用了继续阿法替尼合并抗血管治疗的治疗模式,,提示该李腾、邢镨元、李峻岭参与了研究设计。邢镨治疗模式有一定临床疗效。既往基础研究[21]提示,抗元、王燕、郝学志、吴熙、李峻岭、王守正、许子血管生成治疗在EGFR突变肿瘤中的应用可发挥改善宜参与了研究数据管理。李腾撰写了手稿。所有作肿瘤微环境、延缓耐药等重要作用,为这一治疗模式者均阅读并同意最终稿件。的应用提供了理论基础。虽然目前抗血管治疗EGFR对中位总生存(overallsurvival,OS)的改善效果仍存利益冲突在争议,但未来仍具有巨大应用前景,值得探索。化疗在NSCLC肺癌的治疗中具有重要作用[22],作者声明没有利益冲突。虽然已被证实对于经典EGFR突变患者化疗明显劣于靶向治疗[23],但对于非常见突变患者化疗的作数据和材料的可用性用仍存在争议。在一项第一代TKI对比化疗一线治疗EGFR非常见突变患者的研究[24]提示,EGFR-本研究中使用和/或分析的数据集可通过合理要TKIs的PFS优于化疗(,P=求从通讯作者处获得。);但与化疗相比,EGFR-TKIs患者的OS更短(,P=)。但需要注同意发表意的是,上述研究为针对一线治疗患者的数据。本研究中,在阿法替尼单药治疗失败的患者中,采用无需。,整体疗效有限。但由癌症2023年第42卷第10期·559·伦理批准和同意参与T,;31(27):3327-,,LazzariC,KarachaliouN,RosellR,SantarpiaM.“赫尔辛基宣言”,并获得了国家癌症中心机构审Osimertinibinuntreatedepidermalgrowthfactorreceptor查委员会的批准。(EGFR)-mutatedadvancednon-;7(Suppl2):S165-,NaganoM,UenoT,SueharaY,HayashiT,ShimadaN,-,MillerKD,FuchsHE,,;9(416):;72(1):7-,,ChenHD,YuYW,LiN,;211:199-:,ShihJY,JangTW,LiamCK,--Positive(Engl).2021;134(7):783-:ANarrativeReviewofReal-,LaiGGY,TanGS,PoonSY,DobleB,LimTH,;38(5):2038--generationsequencing(NGS),SequistLV,GeaterSL,TsaiCM,MokTSk,SchuleretinanAsiannon-smallcelllungcancer(NSCLC)population:-non-small-;139:207-:acombinedpost-hocanalysisofLUX-Lung2,,tiF,OlaussenKA,BesseB,FribouletLUX-Lung3,andLUX-;16(7):-drivenorALK-driven830-:first-generationornext-generationTKI?,WangS,YingJ,WangY,HuX,HaoX,;15(11):694-,DrilonA,;sequencingoftyrosinekinaseinhibitors(TKIs)inepidermal12(21):2924-(EGFR)mutation-positivenon-,HaoX,LinL,LiJ,(NSCLC).;137:113--,YangJC,MokTS,(EGFR)-tyrosinekinaseinhibitors(TKIs)withorwithoutsystemicmanagementofEGFR--reatmentinadvanced2018;29(suppl_1):i3-,AuJS,ThongprasertS,SrinivasanS,TsaiCM,;12(16):2233-,,,XuCR,ChengY,LiuYP,ChenGY,CuiJW,etEGFRmutationsinAsianpatientswithadvancednon-small-(PIONEER).Juntreated,EGFR-mutated,advancedNSCLC(ARTEMIS-;9(2):154-):,BellDW,SettlemanJ,;39(9):1279-,LiS,LiuJ,YangC,ZhangL,BaoH,;7(3):169-,DaviesL,WuYL,MitsudomiT,InoueA,RosellCombinationWithAntiangiogenicAgentsinAdvancedR,-MutatedNSCLCastheFirst-reatment:AMutation-PositiveLungCancer:IndividualPatientDataSystematicReviewandMeta-,Meta-;2022;23(2):159-(6):,YooSS,LeeSY,-angiogenesisrevisited:,YangJC,YamamotoN,O'ByrneK,HirshV,Mok·560·癌症2023年第42卷第10期reshapingthetreatmentlandscapeofadvancednon-,TachiharaM,;45(4):263--,LuS,ChengY,,WangMZ,QinSK,;7(11):-,WangWX,ZhuYC,LiJL,FangY,WangH,-patientswithadvancednonsquamousnon-;85(3):401--,WuYL,SchulerM,SebastianM,PopatS,monmutations:Amulti-,-;9(1):12--positivelungadenocarcinoma(LUX-Lung3andLUX-Lung6):analysisofoverallsurvivaldatafrom(收稿:2023-06-08接受:2023-08-27发表:2023-10-11)tworandomised,;16(2):141-,WangCY,WangZQ,HuYB,ZhangGW,ZhangMN,-termsurvivalofadvancedlungmonEGFRmutationsCitethisarticleas:李腾,王守正,许子宜,邢镨元,王燕,treatedwith1stgenerationEGFR-paredwith郝学志,-;130:;42(10):552–-9.

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