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微环境工程-塑造有利于CAR-T活性的肿瘤环境.docx

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微环境工程-塑造有利于CAR-T活性的肿瘤环境.docx

上传人:科技星球 2024/4/17 文件大小:43 KB

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文档介绍:该【微环境工程-塑造有利于CAR-T活性的肿瘤环境 】是由【科技星球】上传分享,文档一共【27】页,该文档可以免费在线阅读,需要了解更多关于【微环境工程-塑造有利于CAR-T活性的肿瘤环境 】的内容,可以使用淘豆网的站内搜索功能,选择自己适合的文档,以下文字是截取该文章内的部分文字,如需要获得完整电子版,请下载此文档到您的设备,方便您编辑和打印。1/32微环境工程-塑造有利于CAR-T活性的肿瘤环境第一部分微环境对CAR-T细胞活性的影响 2第二部分肿瘤微环境的免疫抑制机制 4第三部分靶向肿瘤相关细胞的策略 8第四部分调节免疫细胞功能的工程方法 10第五部分促进CAR-T细胞渗透和识别 13第六部分增强CAR-T细胞抗肿瘤活性 17第七部分提高CAR-T细胞持久性 20第八部分微环境工程的临床应用前景 223/32第一部分微环境对CAR-T细胞活性的影响关键词关键要点主题名称:-T细胞的增殖、存活和迁移。,白细胞介素2(IL-2)促进CAR-T细胞的增殖和存活,而转化生长因子β(TGF-β)抑制其活性。-T细胞功能来改善治疗效果。主题名称:免疫抑制细胞微环境对CAR-T细胞活性的影响肿瘤微环境(TME)对CAR-T细胞的活性具有显著影响。TME是一个高度复杂和动态的系统,包括细胞、细胞外基质和各种分子信号,可以调节CAR-T细胞的功能。免疫抑制作用TME通常具有免疫抑制作用,可以限制CAR-T细胞的抗肿瘤活性。免疫抑制细胞,如调节性T细胞(Treg)、髓源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM),可以抑制CAR-T细胞的增殖、细胞毒性和细胞因子释放。此外,TME中存在抑制因子,如转化生长因子(TGF-β)、白细胞介素(IL)-10和程序性细胞死亡配体1(PD-L1),可进一步抑制CAR-T细胞的活性。实体肿瘤屏障实体肿瘤通常具有物理和生化屏障,可以限制CAR-T细胞的渗透和与靶细胞的接触。细胞外基质致密、间质压力高和肿瘤血管系统异常,都阻碍CAR-T细胞有效地到达肿瘤部位。此外,实体肿瘤中存在过量的透明质酸和胶原蛋白,可以进一步限制CAR-T细胞的移动性。3/32肿瘤细胞异质性肿瘤细胞异质性是指肿瘤内不同细胞群之间的遗传和表型差异。这种异质性可以导致CAR-T靶抗原的表达不一,从而影响CAR-T细胞的治疗效果。此外,肿瘤细胞可能发生抗原逃逸,失去CAR-T靶抗原的表达,从而导致治疗失败。代谢重编程肿瘤细胞代谢重编程为适应其快速增殖和生存的独特需求。这种代谢重编程可以影响TME中的营养物和氧气可用性,进而影响CAR-T细胞的活性。葡萄糖耗竭、乳酸积累和低氧条件已被证明会损害CAR-T细胞的增殖、存活和效应功能。血管生成和免疫逃逸肿瘤血管生成对于肿瘤的生长和转移至关重要。血管生成可为肿瘤提供营养和氧气,并清除废物。然而,肿瘤血管系统通常异常,具有不均匀的结构和功能,这会阻碍CAR-T细胞的渗透和分布。此外,血管生成可以促进肿瘤免疫逃逸,因为它允许肿瘤细胞进入循环系统,从而逃避免疫监视。其它影响因素除了上述因素外,TME中还存在其他因素可以影响CAR-T细胞的活性,包括:*细胞因子和趋化因子:TME中的细胞因子和趋化因子可以调节CAR-T细胞的募集、增殖和分化。*细胞因子受体:TME中表达的细胞因子受体可以影响CAR-T细胞5/32对细胞因子的反应。*免疫检查点分子:TME中表达的免疫检查点分子,如PD-1和CTLA-4,可以抑制CAR-T细胞的活性。*溶酶体渗透:溶酶体渗透是细胞释放溶酶体和杀死细胞的一种机制。TME中的溶酶体渗透可以破坏CAR-T细胞。了解TME对CAR-T细胞活性的影响至关重要,因为这可以帮助设计策略来克服这些挑战并增强CAR-T疗法的疗效。(TAMs)表现出M2表型,释放TGF-β、IL-10等免疫抑制因子,抑制CAR-T细胞的增殖和杀伤活性。(Tregs)通过释放IL-10和TGF-β抑制CAR-T细胞的活化和功能,并促进肿瘤细胞的存活和增殖。(MDSCs)通过分泌活性氧、NO和IDO,在肿瘤微环境中形成免疫抑制网络,抑制CAR-T细胞的抗肿瘤反应。-1和CTLA-4等免疫检查点分子在CAR-T细胞表面过表达,与肿瘤细胞上的配体结合后,抑制CAR-T细胞的活化和杀伤功能。,逃避免疫监视,抑制CAR-T细胞的抗肿瘤活性。(如PD-1、CTLA-4)与配体的相互作用,可以通过协同效应增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性。,抑制CAR-T细胞的浸润和杀伤活性。-T细胞的增殖、存活和抗肿瘤活性。5/、NF-κB等信号通路,抑制CAR-T细胞的效应功能,促进肿瘤的进展。,血流缓慢,导致CAR-T细胞向肿瘤组织的浸润受阻。(VEGF)是肿瘤血管生成的关键调节因子,高水平的VEGF抑制CAR-T细胞的浸润和功能。,改善CAR-T细胞的浸润和抗肿瘤活性。,富含胶原蛋白、透明质酸等成分,阻碍CAR-T细胞的穿透和浸润。,改善CAR-T细胞向肿瘤组织的浸润。-T细胞的传递,提高其抗肿瘤活性。,包括缺氧、营养缺乏等,抑制CAR-T细胞的增殖和杀伤活性。、谷氨酰***等营养物质可以改善CAR-T细胞的代谢功能,增强其抗肿瘤活性。,如抑制糖酵解或谷氨酰***合成,可以抑制肿瘤生长,提升CAR-T细胞的治疗效果。肿瘤微环境的免疫抑制机制肿瘤微环境(TME)是一个复杂的生态系统,由多种细胞类型、细胞外基质和分子组成,为肿瘤生长和进展提供有利条件。TME的一个重要特征是免疫抑制,它抑制了免疫系统的有效抗肿瘤反应。免疫抑制在肿瘤进展和治疗反应中发挥着关键作用。#细胞因子和趋化因子失衡TME中免疫抑制机制的主要贡献者之一是细胞因子和趋化因子的失衡。肿瘤细胞和基质细胞分泌多种抑制性细胞因子和趋化因子,这些6/32因子抑制免疫细胞的激活、增殖和功能。*转化生长因子-β(TGF-β):TGF-β是TME中最常见的抑制性细胞因子之一,它抑制T细胞增殖、分化和细胞毒性。它还可以诱导Treg细胞分化,Treg细胞是抑制免疫反应的调节性T细胞。*白细胞介素-10(IL-10):IL-10是另一种抑制性细胞因子,它抑制巨噬细胞和树突状细胞的激活。它还能抑制T细胞增殖和细胞毒性。*血管内皮生长因子(VEGF):VEGF是一种趋化因子,它募集髓样抑制细胞(MDSC)和Treg细胞到TME中。MDSC和Treg细胞是抑制性免疫细胞,它们抑制抗肿瘤免疫反应。#免疫细胞的功能障碍在TME中,免疫细胞的功能受到损害,这进一步削弱了抗肿瘤免疫反应。*T细胞耗竭:T细胞在TME中不断受到肿瘤抗原和抑制性细胞因子的刺激,这导致它们的功能障碍,称为T细胞耗竭。耗竭的T细胞表现出细胞毒性下降、增殖受损和细胞因子产生减少。*自然杀伤(NK)细胞抑制:NK细胞是先天免疫系统的一部分,它们可以杀伤肿瘤细胞。然而,在TME中,NK细胞的活性受到抑制性受体和配体的调控,包括NKG2D和PD-1。*树突状细胞功能障碍:树突状细胞是连接先天免疫和适应性免疫的抗原呈递细胞。然而,在TME中,树突状细胞的功能受到抑制,这损害了抗原呈递和T细胞激活。7/32#免疫抑制性细胞的积累TME中免疫抑制性细胞的积累进一步抑制了抗肿瘤免疫反应。*Treg细胞:Treg细胞是调节性T细胞,它们抑制免疫反应。在TME中,Treg细胞的频率增加,这抑制了T细胞的激活和增殖。*髓样抑制细胞(MDSC):MDSC是一类未成熟的髓样细胞,它们在TME中积累。MDSC抑制T细胞激活和增殖,并促进Treg细胞分化。*肿瘤相关巨噬细胞(TAM):TAM是一种巨噬细胞亚型,它在TME中常见。TAM具有促肿瘤作用,它们抑制抗肿瘤免疫反应并促进肿瘤血管生成和转移。#血管生成和免疫抑制TME中异常的血管生成也是免疫抑制的一个重要贡献者。VEGF是TME中最主要的血管生成因子,它促进新生血管的形成。新生血管为肿瘤细胞提供营养和氧气,并促进免疫抑制性细胞的募集。#基质重塑和免疫抑制TME中细胞外基质(ECM)的重塑也促进免疫抑制。ECM是一个复杂的三维结构,它调节细胞行为和免疫反应。在TME中,ECM变得僵化和富含抑制性分子,例如透明质酸(HA)和纤连蛋白。这些分子抑制免疫细胞的渗透和功能。针对免疫抑制机制的治疗策略了解肿瘤微环境的免疫抑制机制对于开发有效的治疗策略至关重要。这些策略旨在解除免疫抑制,从而增强抗肿瘤免疫反应。8/32*免疫检查点抑制剂:免疫检查点抑制剂靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫检查点分子,这些分子抑制T细胞活性。抑制这些检查点可以释放T细胞的活性,从而增强抗肿瘤免疫反应。*促炎细胞因子:促炎细胞因子,例如白细胞介素-2(IL-2)和白细胞介素-12(IL-12),可以激活和增殖免疫细胞,从而增强抗肿瘤免疫反应。*免疫细胞治疗:免疫细胞治疗包括使用CAR-T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和树突状细胞等免疫细胞来靶向和杀伤肿瘤细胞。*血管生成抑制剂:血管生成抑制剂靶向VEGF和其他血管生成因子,从而抑制肿瘤新生血管的形成和免疫抑制性细胞的募集。*基质靶向治疗:基质靶向治疗旨在重塑ECM,使其有利于免疫细胞的渗透和功能。第三部分靶向肿瘤相关细胞的策略靶向肿瘤相关细胞的策略肿瘤微环境(TME)中存在的肿瘤相关细胞(TACs)在调节肿瘤进展和对免疫疗法的反应中发挥着至关重要的作用。因此,靶向TACs以改善CAR-T细胞疗法的功效已成为微环境工程的重要策略。肿瘤浸润性免疫细胞(TICs):*调节性T细胞(Treg):Treg通过抑制效应T细胞来抑制免疫反应。靶向Treg可以提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性,方法包括:9/32*耗竭Treg,例如使用抗CTLA-4抗体*阻断Treg与配体(例如PD-1/PD-L1)的相互作用*髓系抑制细胞(MDSCs):MDSCs抑制免疫反应,并促进肿瘤生长和转移。靶向MDSCs的策略包括:*抑制MDSC分化和募集,例如使用抗CSF-1R或抗CXCR2抗体*促进MDSC凋亡或极化成促炎髓样细胞*巨噬细胞:巨噬细胞具有双重作用,可以发挥促肿瘤和抗肿瘤作用。靶向巨噬细胞的策略包括:*重新教育巨噬细胞,使之具有促炎性表型,例如使用IL-12或GM-CSF*阻断巨噬细胞与抑制性配体的相互作用(例如CD206/CD36)血管生成细胞:*血管内皮细胞(VECs):VECs构成血管网络,为肿瘤提供营养和氧气。靶向VECs可以抑制血管生成和肿瘤生长,方法包括:*抑制促血管生成因子(例如VEGF),例如使用抗VEGF抗体*靶向VEC凋亡途径,例如使用抗VEGFR2抗体癌相关成纤维细胞(CAFs):*CAFs:CAFs是肿瘤基质的主要组成部分,促进肿瘤生长、侵袭和转移。靶向CAFs的策略包括:*抑制CAF募集和活化,例如使用抗PDGFR或抗TGF-β抗体*促进CAF凋亡或分化为促肿瘤细胞其他TACs:10/32*肿瘤干细胞(CSCs):CSCs是高度致瘤性的细胞,对治疗具有耐药性。靶向CSCs可以提高CAR-T细胞疗法的长期疗效,方法包括:*靶向CSCs的特定表面标志物,例如CD133或CD44*抑制CSCs自更新和分化途径*肿瘤相关神经元(TANs):TANs调节肿瘤生长和免疫反应。靶向TANs可以改善CAR-T细胞疗法的功效,方法包括:*阻断TANs与癌细胞的相互作用,例如使用抗GDNF或抗NGF抗体*-1、PD-L1等免疫检查点分子,增强CAR-T细胞的肿瘤浸润和杀伤活性。-T细胞疗法,发挥协同抗肿瘤作用,提高治疗效果。,克服耐药和提高治疗特异性。,赋予CAR-T细胞分泌促炎细胞因子(如IL-2、IFN-γ),增强其肿瘤杀伤力和持久性。,实现CAR-T细胞活性的精确控制,避免细胞因子风暴等副作用。,增强CAR-T细胞的细胞毒性和抑制肿瘤免疫抑制微环境的能力。调节免疫细胞功能的工程方法微环境工程旨在塑造有利于嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)活性的