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采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均可以进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法,需进行翔实的方法学研究。变更前后杂质水平的比较需采用统一的方法进行,一般考察连续3批以上样品,并与3批以上变更前产品结果进行比较。当结果符合以下条件时,则可认为工艺变更前后杂质状况一致:①%以上的新杂质,或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度;②已有杂质及杂质总量均在标准限度范围,如标准中无规定,应在原工艺生产的多批产品测定范围内;③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》的有关规定;.:..doc④新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关要求。2、物理性质一般而言,多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中,再通过结晶或沉淀来分离纯化,通常这一步操作与原料药的物理性质密切相关。最后一步反应中间体以前的工艺变更一般不影响原料药的物理性质,但在特殊情况下,如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质,也可能影响原料药的晶型等物理性质。故当原料药的物理性质直接影响制剂性能时,如果最后一步反应中间体以前的工艺变更前后杂质状况不同,还需研究变更前后原料药的物理性质是否等同。可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型,这里的晶型包含水合物、溶剂化物及无定形物。个别情况下,其他物理性质如堆密度等可能也是需要考虑的研究内容。变更后一般考察连续3批以上样品,并与3批以上变更前产品进行比较。当结果显示晶型及粒度等符合质量标准要求,或标准中无规定,检测结果在原工艺生产的多批产品测定范围内,则可认为变更前后原料药物理性质等同。如果研究结果证明变更前后该步反应产物(或原料药)的杂质状况及原料药物理性质均等同,则说明变更前后原料药质量保持一致。如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致,工艺变更对药品质量产生一定影响的,应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的研究。例如,杂质个数或杂质含量.:..精选doc超出原标准限度规定,或出现新杂质等,需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》对杂质进行研究。(二)I类变更1、变更试剂、起始原料的来源变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源,而不变更其质量,一般不会影响原料药的质量,不需要进行研究验证工作(见表3-1)。2、提高试剂、起始原料、中间体的质量标准这种变更主要包括增加试剂、起始原料、中间体的新的质控项目、提高原有质控项目的限度要求,改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。这类变更实际上提高了试剂、起始原料、中间体的质控要求,研究工作重点是对变更的分析方法进行方法学研究验证(见表3-1)。表3-1变更原料药生产工艺(I类变更)变更情况前提条件研究验证工作变更试剂、起始原料来源11,2,6提高试剂、起始原料、中间体的质21,3,4,5,6量标准前提条件.:..精选doc1不降低试剂、起始原料的质量。2如涉及限度的变更,则应在原质量标准规定的限度以内进行。研究验证工作1说明变更的原因。2列出新来源的具体单位及分析报告。3列出新、旧质量标准。4对新分析方法进行方法学研究验证。5提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告及图谱。6对变更后连续生产的三批原料药进行检验。(三)Ⅱ类变更1、变更起始原料、溶剂、试剂、、具体变更情况及前提条件这种变更包括减少起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目,或放宽限度,或采用新分析方法替代现有方法,但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高。例如,这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查,如因改变起始原料供货商,某一杂质已不存在的情况下,申请删除该杂质的检查;某溶剂含量已采用色谱方法进行检查,申请删除沸点检查等。这类变更形式上减少了起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目,但变更后原料药的质量不得降低,即变更应不会对所涉及中间体(或原料药)质量产生负面影响,变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况应是等同的,这是变更需满足的前提条件。例如,拟将起始原料含量限度由98%.:..精选doc~102%修改为90%~102%,需对使用接近含量下限(90%)的起始原料制备的中间体或原料药进行考察,证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不等同,这种变更已不属于Ⅱ类变更的范畴,需要按照Ⅲ类变更的要求进行更全面的研究。除有充分的理由,一般不鼓励进行此种变更。、研究验证工作按照本指导原则总体考虑中阐述的基本思路和方法,对变更前后该步反应产物(或原料药)质量进行比较研究(见表3-2)。对于研究工作围绕该步反应产物进行的,如果变更前后杂质状况是等同的,则不需要再对原料药进行检查。如以原料药进行比较研究,需对杂质状况及与制剂性能有关的物理性质进行考察。表3-2变更原料药生产工艺(Ⅱ类变更)变更情况前提条件研究验证工作变更起始原料、溶剂、试剂及中间1,21,2,3体的质量标准前提条件.:..精选doc1不涉及最后一步反应中间体。2不应导致原料药质量的降低。研究验证工作1说明变更的原因及合理性。2制订新的质量标准并进行检验,记录相关图谱。3对变更前后该步反应产物(或原料药)质量进行对比研究。4对连续生产的三批原料药进行检验。(三)Ⅲ类变更此类变更比较复杂,一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响,主要包括:变更反应条件,变更某一步或几步反应,甚至整个合成路线等,将原合成路线中的某中间体作为起始原料的工艺变更也属于此类变更的范畴。总体上,此类变更不应引起原料药质量的降低。如果研究结果显示,变更后原料药质量降低,如杂质增加等,需提供充分的依据,证明此种变化不会影响产品的安全性,并提供此种工艺变更的必要性依据。另外,还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。此类变更一般需进行全面的研究和验证工作,研究工作可按照本文总体考虑中阐述的基本思路和方法进行,具体如下:1、说明变更的原因,说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结。.:..精选doc2、对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证。3、对有关物质、含量测定等方法的适用性进行研究,重新进行方法学验证,根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查方法发生了变更,需按本指导原则相关章节进行研究。4、对变更前后该步反应产物(或原料药)结构进行确证。5、对变更前后该步反应产物(或原料药)质量进行对比研究,尤其是杂质状况。如工艺的变更涉及最后一步反应中间体,则还应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。如果研究结果显示变更前后与制剂性能有关的物理性质或原料药的杂质状况不一致,需要考虑与使用该原料药的制剂企业协商进行相应的研究工作,证明这些改变没有影响制剂的安全性和有效性。6、对连续生产的三批原料药进行检验。如标准其他项目同时变更,需按本指导原则相关章节进行研究,提供充分的依据。7、对变更工艺后1~3批原料药进行3~6个月的加速及长期留样实验,并与变更前原料药稳定性情况进行比较。研究中需注意以下问题:1、在工艺变更的同时,可能会影响相应反应产物的结构,故应对该步反应产物(或原料药)的结构进行必要的确证。此时,由于已有原工艺的中间体(或原料药)作对照物,故只需根据化合物的结构特点,有针对性地进行结构确证研究,如测定红外图谱、氢谱等。.:..精选doc2、工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物等,而原有的有关物质检查方法及含测方法都是基于原工艺确定的,所以原有方法是否仍适用于新制备工艺生产的产品,尚需进行必要的方法学验证。3、如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能和成型,则应对变更前后原料药的物理性质,如晶型、粒度和堆密度等进行对比研究,以证明两者的等同。如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体,除非原料药的纯度有较大的变化,该变更一般不会影响原料药的物理性质,也不会影响原料药的稳定性。如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体,则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变,此时应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究,研究工作的多寡取决于原料药是否稳定及质量变化的程度。如对比研究证明变化趋势一致,则可沿用原有效期,否则,应根据新工艺原料药的稳定性结果重新确定有效期。四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料制剂处方中已有药用要求的辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别,变更辅料用量,变更辅料种类。处方中辅料变更可能只涉及上述某一种情况的变更,也可能涉及上述多种情况的变更,对于后者,需考虑进行各自相应的研究工作,但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。.:..精选doc(一)总体考虑制剂处方发生变更后,需进行相应的研究工作,评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行:①变更的具体情况,②变更对药品的影响程度,③制剂的特性等。研究工作中重点关注以下方面:第一,辅料的性质。变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为,或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度。以口服制剂为例,大剂量使用某些辅料,如聚山梨酯80等表面活性剂和甘露醇、山梨醇等甜味剂可能会引起生物利用度的改变。而对于缓释/控释制剂,缓释材料种类或用量变更对药物释放行为有较显著的影响。对渗透泵等制剂而言,调节药物释放的物质的种类及用量改变对药物释放速度的影响是很大的,多数情况下可能影响其体内生物利用度。对于经皮给药制剂,渗透促进剂种类或用量改变可能对药物皮肤渗透量有较显著的影响,可能影响产品疗效。因此,如果变更涉及上述“关键性”辅料,需考虑进行全面的研究工作,全面考察变更前后产品安全性、有效性和质量可控性方面的一致性。第二,制剂的特性。对于不同特性制剂,处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的。以口服固体制剂为例,缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放,生产和质控难度大,这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较普通制剂大,需考虑进行全面的研究工作。.:..精选doc处方中辅料种类变更,需使用符合药用要求的辅料,并避免使用可能涉及BSE(牛海绵状脑病)问题的动bovinespongiformencephalopathy,物来源的辅料。(二)Ⅱ类变更1、变更辅料来源、、具体变更情况及前提条件这种变更指辅料种类、辅料的功能和特性没有改变,但辅料的来源(植物源性、动物源性等)、型号或级别发生改变。例如,用植物源性或合成辅料替代动物源性辅料,如用植物源性硬脂酸镁替代动物源性硬脂酸镁;包括用玉米淀粉替代小麦淀粉;也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料,如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101。但对于改性淀粉如预胶化淀粉、羧***淀粉钠等,由于其特性及功能与小麦淀粉有显著不同,它们与小麦淀粉之间的替代不属于此类范畴。、研究验证工作辅料型号或级别变更可能引起流动性、含量均匀度或重量差异、药物溶出等方面发生变化,需进行相应的研究验证工作(见表4-1)。。此类变更一般认为对药物质量不会产生显著影响。但是,如果辅料型号或级别改变引起药物溶出或释放行为发生显著变化,可能影响药物在体内的吸收,此时研究验证工作建议按照Ⅲ类变更进行。.:..精选doc2、辅料用量变更下述辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算,药物含量按标示量的100%计算。如片剂按原理论片重计,颗粒剂按原每袋理论重量计,软膏剂按原每支理论重量计,溶液剂按原每瓶理论重量计。当处方中辅料变更种类多于一种时,处方中辅料变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算,无论辅料用量是增加还是减少。例如,某药品处方由原料药A、乳糖、淀粉、硬脂酸镁组成,%%,%,处方中乳糖和淀粉变更总量实际为原处方单剂量理论重量的5%。、,以原处方单剂量理论重量计算,一般淀粉允许变更幅度为±6%(w/w),其他为±2%(w/w),无论其在制剂中是否同时具有其他功能,如一种崩解剂同时还可能是黏合剂。,以原处方单剂量理论重量计算,一般允许变更幅度为±2%(w/w),但包衣液组成不能变化。,以原处方单剂量理论重量计算,一般硬脂酸镁、硬脂酸钙允许变更幅度为±%(w/w),其他为±2%(w/w)。.:..,以原处方单剂量理论重量计算,一般滑石粉允许变更幅度为±2%(w/w),其他为±%(w/w)。,以原处方单剂量理论重量计算,一般允许变更幅度为±10%(w/w)。对于治疗窗窄的药物,或低溶解性及低通透性药物,填充剂用量变更一般允许调整幅度为±5%(w/w)。,但其中固体物质总量没有改变,只调整了溶剂用量,如1%PVP溶液体积10L,%;或制粒溶液组成不变,用量允许变更幅度为±10%(w/w)。。,删除或减少着色剂中的一种或多种组分。上述处方中辅料变更种类多于一种时,处方中辅料变更幅度总和一般在10%以内。、肠溶制剂对于此类制剂,需要结合制剂药物释放机制和生产工艺等因素进行综合分析,确定哪些是对药物释放有显著影响的辅料,即释药控制性辅料,哪些是对药物释放影响不大的辅料,即非释药控制性辅料。以膜控型缓释片为例,缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都可归为释药控制性辅料,而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药控制性辅料。两类辅料用量变更计算方法不同,变更允许限度也是不同的,具体为:.:..,以原处方单剂量理论重量计算,一般允许变更幅度为±10%(w/w)。,以原处方中单剂量释药控制.......性辅料总量计算,一般允许变更幅度为±10%(w/w)。对于治疗窗窄.....的药物,释药控制性辅料用量变更一般允许调整幅度为±5%(w/w)。以上述膜控性缓释片为例,乙基纤维素用量变更应以变更前处方乙基纤维素、增塑剂、致孔剂三者理论用量之和计算,而非按原理论片重计算。,删除或减少着色剂中的一种或多种组分。、乳膏剂、、着色剂、香精等用量。,一般允许变更幅度为±10%(w/w),但由于处方改变而导致稀释剂(如水)用量变更幅度允许超出此范围。。、着色剂、