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些疗:..法影响的可能性。正在进行对免疫检查点阻断作为脑膜瘤的治疗靶点的进一步研究,这是一个合理的下一步。此外,越来越多的证据表明,具有高突变负荷的肿瘤对检查点抑制剂的治疗更敏感。由于高级别脑膜瘤,特别是放射治疗后,有更多的分子改变和突变,他们可能对这种治疗特别敏感。纳武单抗(nivolumab)治疗复发性II级和III级脑膜瘤的II期试验正在进行中(NCT02648997),派姆单抗(pembrolizumab)的试验也在计划中。脑膜瘤的全身治疗脑膜瘤的全身治疗历来只适用于不能手术切除或难以治疗,需要某种形式的药物治疗的一小部分肿瘤。以往的多系统药物的研究显示,在不延长无进展或总体生存率的情况下,疗效一般。随着基因组学的进步和驱动突变得到识别,针对靶向药物的研究正在进行中。化疗化疗疗效的真实评估受到多种变量的限制。由于大多数脑膜瘤是良性的、缓慢的病程,因此很难区分这些经典化疗药物是否对典型脑膜瘤的自然史有任何影响。替莫唑***(Temozolomide)与观察到的替莫唑***治疗高级别胶质瘤的生存优势相比,同样的每28天里5天的给药方案对复发脑膜瘤没有任何效果。这种益处的缺乏可能是由于存在DNA修复酶o6-***鸟嘌呤-DNA-***转移酶。该药物已不再用于治疗复发性脑膜瘤。羟基脲(Hydroxyurea)羟脲脲(HU)已广泛用于治疗失败时复发脑膜瘤的系统性治疗。它是一种口服核糖核苷酸还原酶抑制剂,在动物模型和细胞培养中显示,它可以诱导脑膜瘤细胞凋亡,与组织学和分级无:..的无进展生存率的稳定性。这些研究受到了重要的方法学问题的限制,包括患者群体的异质性、样本量小以及患者肿瘤进展非常缓慢,这使得对高的6个月和12个月无进展生存数据的解释变得困难。羟基脲与其他药物的结合已经得到研究,给出了先前观察到的作为单一药剂的适度潜能。意大利神经肿瘤协作组(theGruppoItalianoCooperativodiNeuro-Oncologia)CooperativodiNeuro-Oncologia)II期随机试验研究,结合羟基脲(HU)和伊马替尼(口服酪氨酸激酶抑制剂),靶向Bcr-Abl融合基因,血小板源性生长因子受体(plateletderivedgrowthfactorsreceptors)(PDGFR)和c-kit受体,最近得出结论,没有表现出这两个药物对复发或进展的脑膜瘤有任何动性。此药已不再用于复发性脑膜瘤。其他化疗方案化疗方案,如达卡巴嗪(dacarbazine)和阿霉素(adriamycin)、异环磷酰***(ifosfamide)和巯乙磺酸钠(mesna)或环磷酰***(cyclophosphamide)、多柔比星(doxorubicin)和长春新碱(vincristine),已被证明在其他系统性癌症产生疾病反应方面有效,但在脑膜瘤中没有显示出类似的成功。在环磷酰***、阿霉素和长春新碱的后一种治疗方案中观察到非常适度的疗效,但是具有显著的毒性和不耐受性。α-干扰素体外研究表明干扰素能抑制脑膜瘤细胞的生长。后续的研究表明α-干扰素对复发性、不可切除的或恶性脑膜瘤存在临床活性。Chamberlain等人对在35例难治性I级脑膜瘤患者中使用α-干扰素进行了评估。未观察到影像学反应;74%的患者病:..3个月,观察到的中位总体生存期为8个月,表明对该疾病的活性非常有限。激素治疗激素因素与脑膜瘤的发生之间已经建立了联系。女性,特别是处于生育年龄的妇女,更容易患脑膜瘤。脑膜瘤和乳腺癌幸存者之间的相关性也得到了额外的考虑。较少得到支持的是外源性雌激素和黄体***在肿瘤发生和生长中的断言(assertion)。在大约三分之二的脑膜瘤中有黄体***和雄激素受体表达,而雌激素受体在10%的肿瘤中有表达。孕激素受体抑制米非司***(RU-486)是一种口服抗孕药(antiprogestational),是一种合成的孕***受体和糖皮质激素受体的竞争性抑制剂。其作用机制导致孕激素受体复合物转录活性的不可逆抑制。在一项小型II期试验中,米非司***对不能切除的脑膜瘤患者的病情有轻微缓解,且具有良好的治疗耐受性。西南肿瘤组(theSouthwestOncologyGroup)随后进行了一项多中心、前瞻性、随机性、安慰剂对照III期试验,以确定米非司***在治疗不可切除脑膜瘤中的作用,主要终点为无进展生存期,次要终点为总体生存期,并与安慰剂作比较。这项研究的结果并没有证明米非司***在稳定不能切除的脑膜瘤中的有效性。有些出乎意料的是,大多数的有反应者是男性或绝经前的女性。对米非司***反应的缺乏提示患者可能失去黄体***受体更具进袭性(aggressive)或疾病晚期。抑止雌激素受体以前的研究评估三苯氧***(tamoxifen)对不适合手术切除的脑膜瘤患者的雌激素受体抑制剂治疗。没有确切的证据表明临床活性,且观察到的客观反应差,可能反映脑膜瘤患者雌激素:..抑制雄激素受体目前尚无使用雄激素受体抑制剂的正式临床试验报告。然而,在复发性脑膜瘤患者中没有持久的反应,只有有限的经验得到报道。生长抑素受体激动剂生长抑素受体在高达90%的脑膜瘤中有表达,尤其是sst2A亚型。这些受体的功能作用尚不清楚;然而,它被认为可以解释生长抑素在体外对脑膜瘤细胞的抑制增殖作用。之前的体外研究显示生长抑素模拟治疗有抑制和增殖两方面混合反应。对复发脑膜瘤患者进行了一项缓释生长抑素(奥曲肽)的前瞻性试点试验,以6个月无进展生存期(PFS6)为主要终点。16丽病人被纳入到这个试验中。3个月时,31%的患者出现部分缓解,31%的患者病情稳定,38%的患者病情进展。6个月无进展生存率(PFS6)为44%,中位总体生存期为8个月。然而,奥曲肽的研究没有显示出任何益处。帕瑞肽(Pasireotide)(SOM230C)是另一种生长抑制素类似物,与奥曲肽相比,它对人生长抑制素受体1,3,5具有更高的亲和性。根据(良性相比不典型或恶性脑膜瘤)组织学将患者分组。不典型/恶性组的6个月无进展生存率(PFS6)为17%,良性组的6个月无进展生存率(PFS6)为50%。没有明确的证据表明其具有抗肿瘤活性,且所有受试者都未表现出影像学反应。一些小型研究已经评估了使用90Y-DOTATOC和177Lu-DOTATOC进行放射性核素肽治疗。虽然初步结果令人鼓舞,但这种方法的价值还需要进一步研究。靶向和抗血管生成治疗细胞周期调节失常已被确定为跨多种肿瘤类型的肿瘤生长和进:..MAPK和PI3K在脑膜瘤中的作用。正如在其他系统性恶性肿瘤中看到的那样,这些通路中的关键因素已经被很好地描述为具有致癌的作用,因此可以作为这些癌症当前和潜在的治疗方法。它们在脑膜瘤中的作用仍在研究中;不过,乐观的看法是,它们也是潜在的靶体。抑制血管生成脑膜瘤已被确立位高度血管化的肿瘤,因此抑制血管生成是一种合理的治疗方法。血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成中的中心作用已得到很好的描述,越来越多的证据表明,阻断VEGF或其受体(VEGFR)可产生显著的抗肿瘤活性。贝伐珠单抗(Bevacizumab)是一种VEGF抗体,临床用于治疗多种类型的肿瘤,包括结直肠癌、肺癌、肾癌和复发性胶质母细胞瘤。与良性脑膜瘤相比,不典型脑膜瘤中VEGF的表达增加2倍,恶性脑膜瘤中VEGF表达增加10倍。VEGF和VEGFR在脑膜瘤中均有表达,且在肿瘤级别越高的脑膜瘤中表达越高。此外,VEGF还在脑膜瘤介导瘤周水肿中发挥作用,而瘤周水肿通常是该患者神经系统疾病的原因。在不典型和间变性脑膜瘤中,对贝伐珠单抗的小型回顾性研究,观察到患者的最佳反应是疾病稳定,平均无进展生存期(PFS)为6个月。贝伐珠单抗治疗复发性脑膜瘤的多中心II期试验已经完成,结果将在不久公布(NCT01125046)。已知用于全身性恶性肿瘤的VEGFR抑制剂包括舒尼替尼(sunitinib),它与延长肾细胞癌和其他恶性肿瘤的生存期有关。舒尼替尼在重度治疗高级别脑膜瘤患者的II期试验中,6个月的无进展生存率(PFS6)为42%,中位无进展生存期(PFS)为5个月,总体生存期(OS)为25个月。在表达:..的患者中,无进展生存期(PFS)较长(),提示舒尼替尼在高级别脑膜瘤中的活性增加;但是,伴随的毒性更大。瓦拉他尼(Valatanib)是VEGFR1(Flt-1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(Flt-4)的口服抑制剂,临床前研究表明,在原位模型中,它对VEGF诱导的血管生成具有剂量依赖性抑制作用。在一项前瞻性II期试验中,研究了valatanib对复发或进展的手术及放射治疗难治性脑膜瘤患者的疗效。在这个小群体中,II级和III级脑膜瘤显示了抗肿瘤活性。II级肿瘤的6个月无进展生存率(PFS6)%,III级肿瘤的无进展生存率(PFS6)%。抑制血小板源性生长因子受体血小板源性生长因子受体(PDGFR)是脑膜瘤细胞增殖的已知驱动因素。与VEGF和VEGFR一样,人们认为在较高级别的脑膜瘤中PDGFR表达较高。伊马替尼(Imatinib)已作为单药以及同羟基脲联合在II期试验中进行了评估。这两项试验均无客观反应或改善迹象。抑制表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)在60%以上的脑膜瘤中过表达。有两个北美脑瘤联盟(NABTC)试验探索在脑膜瘤中EGFR抑制剂的活性。在第一个试验,NABTC01-03,中,复发性或进展性脑膜瘤患者,未使用酶诱导抗癫痫药物(EIAEDs),使用厄洛替尼(erlotinib)150毫克/天治疗。在NABTC00-01中,复发或进展性脑膜瘤的患者,未使用酶诱导抗癫痫药物(EIAEDs),采用吉非替尼(gefitinib)500毫克/天治疗。尽管这些疗法耐受性良好,但没有观察到客观反应或显著的临床活动。曲贝替定(TRABECTEDIN):..tetrahydroisoquinolinemolecule),与DNA的小凹槽(roove)绑定,形成曲贝替定-DNA加合物(trabectedin-DNAadducts),使DNA向主凹槽弯曲(bendtheDNAtowardroove)。之前的研究表明,曲贝替定选择性地抑制特定基因的转录,包括热休克蛋白70(HSP70)、多药耐药蛋白1和周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21WAF1/Cip1,总体上导致程序性细胞死亡。除了体外研究,在早期临床试验中,曲贝替定已经证明对各种实体瘤的活性,包括乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌。此外,它还被批准用于管理治疗一线化疗失败或不符合一线化疗方案资格的的难治性晚期软组织肉瘤。2012年,Preusser等人介绍曲贝替定治疗多次复发和治疗难治性间变性脑膜瘤的单例经验。通过体外研究,他们能够证明,与其他肿瘤细胞系相比,高级别脑膜瘤的细胞对曲贝替定有反应,能产生强烈的促凋亡作用。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)目前正在进行一项随机II期研究,对复发的II级和III级脑膜瘤(NCT02234050)进行曲贝替定与最佳标准治疗的比较。评估脑膜瘤的疾病反应与测量其他系统性恶性肿瘤的反应率没有什么不同,评估脑膜瘤疾病反应的统一方法仍然是一个挑战。以往的疾病测量标准受到多种因素的限制,包括患者人数少、地区偏倚(sectionbias,)、纳入多种组织学类型和患者异质性。其他为评估其他肿瘤类型而设计的反应标准(如对高级胶质瘤的Mac-Donald标准或对实体瘤的RECIST标准)已被改编并随后应用于脑膜瘤。进一步复杂化的努力是缺乏统一的诊断,因为可能在开始治疗前组织学不能确定,。另一个内在的:..挑战在于大多数此类肿瘤的行为,因为I级脑膜瘤与II/III级脑膜瘤不可能遵循相似的生长轨迹。进一步复杂的反应评估是辨别治疗的真实反应与治疗相关的效果,如放射性坏死。为此,神经肿瘤学反应评估(RANO)工作小组一直在研究脑膜瘤临床试验的反应标准和相关终点,这有望规范涉及脑膜瘤研究的反应评估,并使这些试验的结果更容易比较。包括正电子发射断层扫描(PET)在内的先进成像技术越来越多地用于监测胶质瘤患者,最近也用于脑膜瘤患者的诊断和随访。RANO脑膜瘤工作组提出了使用PET管理脑膜瘤患者的建议()。。未来的方向复发性和治疗难治性脑膜瘤的有效药物治疗的发展一直受到各:..种因素的挑战和限制。考虑到新药物的研究,识别和理解新的信号通路和因素将有望为药物开发提供思路。此外,现在对脑膜瘤免疫微环境和PD-L1的表达,以及潜在的新的治疗靶点有越来越多的认识。与胶质瘤相比,血脑屏障不是一个因素,这消除了开发有效疗法的一个重要障碍。开发有效的系统疗法的内在挑战是可能受到影响的患者人数很少。这将需要神经肿瘤学界的密切合作,以支持跨多个中心的这些研究。最后,在组织学基础上,使用标准化成像,制定疾病反应评估共识标准和适当的临床试验终点,将有助于临床试验的开展和加速脑膜瘤患者新疗法的开发。