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Chapter 10 紫杉醇
和***的全合成
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本章教学计划本章教学计划
紫杉醇的全合成
(1) 紫杉醇的简介
(2) 紫杉醇的合成
***的全合成
(1) ***的简介
(2) ***的合成
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紫杉醇的全合成
紫杉醇的结构
紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤
药物,其化学名为5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基
紫杉醇烷-11-烯-9-***-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-
[(2'R,3'S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]
分子式:C47H51NO14 ; 分子量:
O
AcO O OH
Ph NH O
Ph O
OH
O
HO H
OBz OAc
taxol
紫杉醇的全合成
紫杉醇的理化性质
针状结晶(甲醇一水),熔点:213 ℃-216 ℃(分
解),[α]20 D-49°(甲醇)。可溶于甲醇、乙醇、
***、二***甲烷,三***甲烷等有机溶剂,难溶于水
( mg/ml),不溶于石油醚。
与糖结合成苷后的水溶性大大提高,但在脂溶性溶剂
中溶解性降低。
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紫杉醇的全合成
紫杉醇的发现历史
1963年美国化学家瓦尼(. Wani)和沃尔
(Monre E. Wall)首次从一种生长在美国西部大森林
中称谓太平洋杉(Pacific Yew)树皮和木材中分离到了
紫杉醇的粗提物。在筛选实验中,Wani和 Wall发现紫
杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性,并开始
分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低,
直到1971年,他们才同杜克(Duke)大学的化学教授
姆克法尔(Andre T. McPhail)合作,通过x-射线分析
确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物,
并把它命名为紫杉醇(taxol)。
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紫杉醇的全合成
紫杉醇的市场价值
1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用于治疗转移
性卵巢癌,后又批准用于转移性乳腺癌。100公斤紫杉醇
大约能治疗5万多个肿瘤病人,现在国际市场上1公斤紫杉
。
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紫杉醇的全合成
红豆杉
红豆杉,属浅根植物,其主根不
明显、侧根发达,是世界上公认
的濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物
,是经过了第四纪冰川遗留下来
的古老树种,在地球上已有250
万年的历史。由于在自然条件下
红豆杉生长速度缓慢,再生能力
差,所以很长时间以来,世界范
围内还没有形成大规摸的红豆杉
原料林基地。中国已将其列为一
级珍稀濒危保护植物,联合国也
明令禁止采伐。
紫杉醇的全合成
从自然资源中提
取药物,造福患
者,本是件治病
救人的好事,但
如何在药物开发
和保护自然资源
之间寻求平衡,
这是我们今天必
须面对的现实问
题。
紫杉醇的全合成
紫杉醇的获得途径
1. 生物提取
2. 半合成:利用紫杉树的细枝、叶等可再生
材料,提取初级原料,再人工半合成生产紫
杉醇;
3. 全合成:从最简单的化工原料出发。
紫杉醇的全合成
紫杉醇分子结构复杂, 具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键
以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家
的兴趣。先后共有约13个国家51个研究组参与研究, 实属罕见
。经20多年的努力, 于1994年才由美国R. A. Holton与K. C.
Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。
后来, S. T. Danishefsky(1996年)、P. A. Wender(1997年)、T.
Mukaiyama(1998年)和I. Kuwajima(1998年)4个研究组也完成
这一工作。6条合成路线虽然各异, 但都具有优异的合成战略,
把天然有机合成化学提高到一个新水平。
O
AcO O OH
Ph NH O
Ph O
OH
O
HO H
OBz OAc
taxol
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