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红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(glucose-6-phosphatede-hydrogenase,G6PD)
红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症:是一种最常见性伴不完全显性遗传性酶病。
其本病在全球分布很广,全世界约4亿以上的人群有G6PD。
本病常在疟疾高发区及地中海贫血等流行区出现,故常与地中海贫血、异常血红蛋白病、遗传性球形细胞增多症和先天性鱼鳞癣等共存。
我国长江以南,尤其两广、云南、贵州、四川等为高发区。
一、病因研究:
X连锁不完全显性遗传
基因定位于X染色体长臂2区8带(),与VIII因子及红绿色盲基因之间由13个外显子和12个内含子组成,全长21Kb,编码515个氨基酸。
全球已经报道186 种G6PD 基因突变型,其中85 .4%表现为单个碱基的错义突变,另有8% 为复合突变(1)。中国人群中有28种G6PD基因突变型,均为点突变,其中最常见的两种突变型是G6PD-canton和G6PD-kaiping。据对我国西南,华南等10多个民族的G6PD基因研究G1376T、G1388A及A95G为最常见 .
4) 目前变异酶有400多种。 G6PD基因突变表达产物为一种变异酶,红细胞酶活性降低主要是由于变异酶分子活力降低或稳定降低所致。
按红细胞酶的活性和临床表现可将G6PD及其变异型分为五类:
1)严重酶缺陷伴先天性非球形细胞溶血性贫血(CNSHA),但少数变异酶活性可达正常的20-35%;
2)酶活性严重缺乏,活力<10% ;
3)酶活力轻-中度缺陷,活力10-60%;
4)酶活性轻度降低或正常,60-100%;
5)酶活性增加,高于正常的4-5倍,无临床症状。
(2和3类多表现为新生儿高胆红素血症及急性溶血性贫血,少许伴CNSHA。我国人G6PD属B型变异酶,已发现广州、客家及苗族-白沙等40多型,酶活性及临床表现属1-3类)
临床类型:1)无溶血征象2)药物诱导溶血性贫血3蚕豆病4感染性溶血性贫血5新生儿高胆红素血症6 CNSHA
二、发病机制
G6PD 是红细胞糖代谢戊糖磷酸途径中6-磷酸葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖酸反应中必需的限速酶 ,功能是生成潜在抗氧化剂 NADPH(还原型辅酶II),后者为维持 GSH(还原型谷光甘肽) 还原状态所必需。
G6PD 缺乏 NADP(辅酶II)不能转变成 NADPH GSH 及过氧化氢酶( C A T )不足 导致红细胞膜的过氧化损伤、同时血红蛋白氧化损伤 高铁血红素生成、高铁血红蛋白增加 红细胞内不可溶性变性珠蛋白小体( Hein z小体)增多 红细胞膜变硬 通过脾脏破坏溶血。
发病机制
6-磷酸
葡萄糖
1
6-磷酸
葡萄糖酸
2
NADP
3
NADPH
4
GSSG
5
GSH
6
保护红细胞内含巯基的血红蛋白/酶蛋白/膜蛋白使H2O2还原成H2O
7
6PD
8
发病机制
01
Hb-SH
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02
Hb变性沉淀
变性珠蛋白小体
膜蛋白/酶蛋白-SH
膜脂质改变
氧化性物质
蚕豆
药物
感染
6PD
GSH
CAT
NADPH
H2O2
H2O
红细胞膜氧化损伤-溶血
G-6-PD是红细胞葡萄糖磷酸戊糖旁路代谢中所必需的脱氢酶,它使6-磷酸葡萄糖释出H+,从而使辅酶Ⅱ(NADP)还原成还原型辅酶Ⅱ (NADPH )。 NADPH是红细胞内抗氧化的重要物质,它能使红细胞内的氧化型谷胱甘肽(GSSG)还原成还原型谷胱甘肽(GSH)和维持过氧化氢酶(Cat)的活性。 G-6-PD缺乏时, NADPH生成不足,GSH和Cat减少,因此,机体受到氧化性物质侵害时,氧化作用产生的H2O2不能被及时还原成水,过多的H2O2导致Hb变性、沉淀,形成不溶的变性珠蛋白小体沉积于红细胞膜上,改变了红细胞膜的电荷、形态及变形性;过多的H2O2亦作用于含-SH的膜蛋白和酶蛋白,膜脂质成分也发生变化。上述作用最终造成红细胞膜的氧化损伤和溶血。
服用氧化性药物(如伯氨喹啉)诱发溶血的机制
G6PD 缺乏新生儿的溶血机制:
G6PD 缺乏使红细胞受过氧化损伤
新生儿红细胞具有氧化易感性
新生儿红细胞寿命缩短。
新生儿红细胞耗氧量大,平均红细胞血红蛋白量高,易自动氧化,产生过多的过氧化氢。
新生儿的CAT、GSH过氧化物酶(GSH-Px)活性较低,维生素E相对缺乏,使其对过氧化氢的解毒能力明显减弱.