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生物药剂与药物动力学备课笔记
金 涌
第二章 口服药物的道吸取
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸取
吸取是指药物从给药部位向循环系统转运的过程。药物的给药部位重要有胃肠道、口腔、直肠、阴道、静脉、肌肉、皮下、皮肤、肺、眼等。静脉给药直接进入血液循环，无吸取过程，而胃肠道给药应用最多，影响因素也最为复杂，其中的一些原理也可用于其他部位的吸取，因此药物胃肠道的吸取是本章学习的重点内容之一。
一、胃肠道生理与吸取
胃肠道系统重要由胃、小肠和大肠三大部分，其中小肠涉及十二指肠、空肠和回肠，大肠涉及盲肠、结肠和直肠。
1. 胃 胃由胃底、胃体和胃窦组成，根据运动的特性，又可将胃提成两大运动区域：胃近端运动区和胃远端运动区。胃近端运动区涉及胃底和 1/3 的胃体，以容受性舒张为主，它的生理意义是使胃的容量适应于大量食物的涌入，完毕贮存食物的机能。胃远端运动区则以蠕动为主，其生理意义在于使食物和胃液充足混合，将食物磨碎成适合于排空的颗粒 ( 大小通常为 2mm ) ，并推动胃内容物通过幽门向十二指肠移行。食物由胃排入十二指肠的过程称为排空，影响胃排空的因素可影响药物的吸取。
胃的重要功能是贮存和消化食物，由于胃粘膜上缺少绒毛，所以胃的吸取面积十分有限，且食物在胃部的停留时间较短，故胃不是药物重要的吸取部位。但一些弱酸性药物可在胃中吸取，特别是以溶液剂给药时，由于与胃壁接触面积大，有助于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸取较好。一般情况下弱碱性药物在胃中几乎不被吸取。
2. 小肠 小肠是消化道中最长的一部分，盘曲在腹腔中部，是消化食物、吸取营养物质的重要器官。小肠粘膜表面有环状皱壁和成千上万的指状突起绒毛，绒毛表面上的每个吸取细胞还可伸出约 600 个微绒毛，因此小肠的有效吸取面积极大，可达 100m 2 。其中绒毛和微绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，故食物和药物一般在小肠的上部吸取。
药物通过微绒毛后，进入固有层，固有层内具有毛细血管、淋巴管以及神经纤维。药物可通过毛细血管被血流带走，或透过中央乳糜管到达淋巴管。由于绒毛中的血流速度比淋巴液快 500 ～ 1000 倍，故淋巴系统在整个药物吸取中只占一小部分，但对于大的乳糜小滴形式存在的甘油三酯的吸取来说是十分重要的通路。小肠是药物的重要吸取部位，也是药物积极转运吸取的特异性部位。
3. 大肠 大肠约长 ，由直肠、结肠（升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠）和直肠组成。与胃同样，大肠粘膜上也无绒毛，有效吸取面积比小肠少得多，吸取也比小肠差。大肠的重要功能是吸取水分和无机盐，以及形成和贮存粪便。除直肠给药和结肠定位给药外，只有那些吸取很慢、在胃和小肠未被有效吸取的药物，才呈现在此部位的吸取。但直肠下端接近肛门部分，血管相称丰富，是直肠给药的良好吸取部位，且部分药物可不经肝脏即进入大静脉，从而避免了肝脏的首过效应。
二、药物的吸取机制
1. 被动扩散（ passive diffusion ） 是指药物由高浓度的一侧通过生物膜扩散到低浓度一侧的过程，大多药物都以此种机制吸取。被动扩散的动力是膜两侧的药物浓度差和电位差，不需载体，不耗能量，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争克制现象。其扩散速率符合 Fick 第一扩散定律。
被动扩散药物透过生物膜的途径有两种：
① 促进扩散 由于生物膜为磷脂双分子层，脂溶性药物可以溶于液态磷脂膜中，因此更容易穿过生物膜，对于弱酸或弱碱性药物，这个过程与 pH 值存在依赖性，由于 pH 值影响药物的存在形式（离子型或非离子型）。但是脂溶性太大时，由于受不流动水层的影响，转运亦可减少。
② 膜孔转运 生物膜上有许多含水的 ～ 的微孔，水溶性的小分子物质及水可由此微孔扩散通过。
2. 载体媒介转运
① 积极转运（ active transport ） 是指借助载体的帮助，药物由低浓度区域向高浓度区域转运的过程，机体必须的一些物质如 K + 、 Na + 、葡萄糖、氨基酸等均以此机制吸取。积极转运的 特点是：逆浓度梯度转运，需消耗能量，故与细胞内代谢有关，可被代谢克制剂阻断，温度下降使代谢受抑可使转运减慢；需载体参与，对转运物质有结构特异性规定，结构类似物可产生竞争克制，有饱和现象。积极转运还具有部位专属性，某种药物只限在某一部位吸取，如胆酸和维生素 B 2 的积极转运只在小肠上段进行，而维生素 B 12 则在回肠末端被吸取。
② 促进扩散（ facilitated diffusion ）又称易化扩散，是指一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散或转运的过程。因其转运需要载体参与，所以具有载体转运的各种特性，如对转运的药物有专属性规定，可被结构类似物竞争性克制，也有饱和现象等。促进扩散是顺着浓度梯度转运，不消耗能量，通常载体转运的速度大大快于被动扩散。 D- 木糖、季铵盐类的吸取即属此类。
3. 胞饮 (pinocytosis) 或吞噬 (phagocytosis) 粘附于细胞膜上的某些药物如蛋白质、甘油三酸酯等，随着细胞膜的向内凹陷而被包入小泡内，该小泡随即与细胞膜断离而进入细胞内，这种过程称为胞饮，它是细胞摄取物质的一种形式。吞噬往往指的是摄取固体颗粒状物质。该过程与细胞表面的特殊受体及被内吞物质所带电荷和粗糙限度有关，故也存在吸取部位的特殊性，如蛋白和脂肪颗粒等经常在小肠下段。
药物的吸取机理比较复杂，具体药物究竟以何种机制吸取与药物的特性、部位特性以及生物环境因素有密切关系。一种药物也许以某种吸取机理为主，但也也许存在着几种吸取途径共存的现象。然而，大多数药物作为机体的异物，往往以类脂途径的被动扩散为主。
第二节 影响药物吸取的生理因素
一、消化系统因素
1. 胃肠道 pH 值
胃液的 pH 通常为 1 ～ 3 ，空腹为 ～ ，食后可增至 3 或更高，十二指肠的 pH 值为 4 ～ 5 ，空肠 pH 值为 6 ～ 7 ，大肠为 7 ～ 8 。某些疾病和用药会影响胃肠液的 pH 值，如十二指肠溃疡患者胃液的 pH 比正常人低，服用克制胃酸分泌及中和胃酸的药物如西咪替丁、阿司匹林等能使胃液的 pH 值升高。
吸取部位的 pH 值对药物的吸取有重要影响。一方面， pH 值影响药物的溶解度，由于大部分的药物为弱酸弱碱性药物，其溶解受到 pH 值的影响；另一方面， pH 值还影响许多固体制剂的溶出度；再次， pH 值影响药物的解离度，由于大多药物的吸取是属于被动扩散过程，故只有分子形式存在的才易透过生物膜吸取，而胃肠道的 pH 值和药物的 pKa 决定了分子型药物的比例。
需要指出的是，胃肠道各区域的吸取与 pH 值之间虽有一定的规律性，但变动因素较多。胃肠道的 pH 值往往只影响被动扩散吸取，对积极转运的影响较少。
2. 胃肠道的运动
（1）胃排空速率 单位时间内胃内容物的排出量称胃排空速率，其反映了药物在胃中停留的时间和达成小肠的快慢。胃排空速率慢，药物在胃中停留时间延长，对重要在胃中吸取的药物（弱酸性药物）的吸取机会增长，故吸取好。但对大多数药物，吸取的重要部位在小肠，胃排空速率加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有助于药物吸取，产生药效的时间也加快。此外，胃排空速率的增长对在胃中不稳定的药物和希望速效的药物更有利，但对有部位特异积极转运的药物（如维生素 B 2 ）的吸取量减少。
影响胃排空速率的因素重要有： ① 食物的组成和性质。固体食物的排空比液体食物慢， 含大量脂肪的饮食能延迟胃排空 3 ～ 6 小时，而淀粉类食物胃排空时间约 ～ 小时。②内容物的粘度和渗透压，随着内容物的粘度和渗透压的增高，胃排空速率减小。③胃内容物的体积，胃排空速率随胃内容物的增大而增大，当胃中充满胃内容物时，对胃壁产生较大的压力，胃所产生的张力也大，因而促进胃排空，但是由于内容物的体积大，所有排空所需的时间也要延长。④一些药物对胃排空速率有很大的影响，如普鲁苯辛克制胃排空，而灭吐灵促进胃排空。⑤身体所处的姿势，向右侧横卧胃排空速率快，左侧横卧排空速率慢，走动时排空速率更快。
（2）肠运动 肠运动重要有两种形式：推动和混合。推动运动亦即蠕动，它决定肠内容物的运营速度，从而影响药物在肠中的滞留时间，运营速度越快，药物在肠内滞留时间越短，则制剂中药物溶出与吸取的时间越短。肠内的运营速度对于缓控释制剂的药物吸取有重要的影响。混合运动是小肠收缩的结果，使内容物与分泌液充足混合，并为药物与肠表面上皮接触提供条件。肠皱壁上绒毛随混合运动产生“挤压作用”，可使淋巴液从中央乳糜淋巴管进入淋巴系统。混合运动有助于难溶性药物的溶出。
3. 食物
食物可在多方面对药物的吸取导致影响。一方面，食物影响胃排空速率。另一方面，食物影响胃肠道中的水分，常使胃肠内的体液减少，增长胃肠道的粘度和渗透压，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，并使固体制剂的崩解、药物的溶出变慢，从而使药物的吸取变慢。再次，食物中具有的一些成分也许影响药物的吸取，如食物中的脂肪可促进胆酸的分泌，可增长难溶性药物的吸取。
4. 胃肠分泌物
胃肠液中具有胆盐、酶类及粘蛋白等物质，它们也许影响药物的吸取。一般粘蛋白对大多数药物的吸取没有明显的影响，但某些药物可与之结合，使吸取不完全 ( 如链霉素 ) 或不能吸取 ( 如庆大霉素 ) 。胆汁中的胆酸盐对一些难溶性药物有增溶作用，可促进吸取，但也能与一些药物（如新雷素和卡那霉素等）生成不溶性物质而影响吸取，还可使制霉菌素、多粘菌素和万古霉素失效。胃肠液中具有各种酶类，催化药物发生各种代谢和转化，从而影响进入体循环的药物量。
二、循环系统因素
循环系统涉及血液循环和淋巴循环。淋巴液的流速很慢，远小于血液流速，故淋巴循环对一般药物的胃肠道吸取所起作用不大。但对大分子药物或与脂肪类似药物的吸取，淋巴系统也许发挥重要作用。淋巴液是由胸导管注入左锁骨下静脉进入全身循环，因此经淋巴系统吸取的药物不经门静脉，故无肝脏的首过作用，这对在肝中易代谢的药物具有很大的临床意义。脂肪能加速淋巴循环，使药物的淋巴系统转运量增长。
通常药物在消化道中的吸取重要通过毛细血管向循环系统转运，因此消化道粘膜血流与药物的吸取有较为复杂的关系。血流速率下降，吸取部位运走药物的能力减少，膜两侧浓度梯度下降，药物吸取减慢。对一些难吸取药物，其膜透过速率比血流转运速率小，吸取为膜限速过程，血流速率对其影响较小；而对一些高脂溶性和可自由通过膜孔的小分子药物，其膜透过速率比血流转运速率大，吸取为血流限速过程，血流速率对其影响较大。由于小肠血流丰富，药物血流转运能力较大，血流量的少量增减对吸取速率影响不大。但胃血流的改变对药物在胃中的吸取影响较大，如饮酒能加快胃粘膜的血流速度，从而增长对巴比妥酸等药物的吸取。
第三节 影响药物吸取的生理因素
一、解离度和脂溶性
由于胃肠道的上皮细胞膜的结构主体为类脂质双分子层，对于以被动扩散机制吸取的药物来说，脂溶性大的易于细胞膜，未解离的分子型药物比离子型药物易于细胞膜，因此药物的吸取常受未解离型药物的比例及其脂溶性大小的影响，而未解离型药物的比例由吸取部位 pH 值支配。这种药物吸取取决于解离状况（随 pH 值而变）以及油 / 水分派系数（衡量脂溶性限度）的学说，称为 pH- 分派学说（ pH-partition hypothesis ）。
多数治疗药物为有机弱酸或弱碱，在胃肠液中离子型和未解离型药物的比例与吸取部位的 pH 和药物的 pKa 有关，可用 Handerson- Hasselbalch 方程式来表达：
弱酸性药物： （ 1 ）
弱碱性药物： （ 2 ）
式中， Cu 和 Ci 分别表达未解离型（分子型）和解离型药物浓度。从上式中可看出， pH 值增长，弱酸性药物的未解离型比例减小，而弱碱性药物未解离型的比例增长，因此，酸性药物在酸性溶液中的吸取较好，而碱性药物从碱性溶液中的吸取较好。如水杨酸的 pKa=3 ，在胃液中（ pH= ）按式（ 1 ）计算， Cu/Ci ＝ 100 ，即 99 ％以上的药物为未解离型，故在胃中吸取良好。弱碱性药物奎宁的 pKa= ，在胃中的未解离型只有千万分之一，几乎所有呈解离状态，故在胃中不被吸取。随着胃肠道 pH 值的增长，未解离型的比例大大增长，在 pH=7 的肠液中，未解离型和解离型的比例为 25 : 1 ，远远大于胃中的浓度，所以奎宁在小肠中有较好的吸取。表 1 列举了几种药物在不同 pH 条件下的吸取，结果与 pH- 分派学说相一致。
表 1 不同 pH 下药物从大鼠小肠吸取的比较
药物
pKa
吸取
pH4
pH5
pH6
pH7
酸性药物
 
水杨酸
64
35
30
10
乙酰水杨酸
41
27
-
-
苯甲酸
62
36
35
5
碱性药物
 
 
 
 
 
氨基比林
21
35
48
52
奎宁
9
11
41
54
某些药物口服后，即使以大量的未解离型存在时，吸取仍然不佳，因素是药物的脂溶性差。 pKa 大小相仿的药物，脂溶性大的易被吸取。药物的脂溶性可用油 / 水分派系数表达，即药物在有机溶剂（如氯仿、正庚烷、辛醇和苯等）和水中达平衡时的浓度比。通常油 / 水分派系数大的药物，其吸取较好，故某些脂溶性小而吸取不好的药物可进行结构改造，增长脂溶性。例如林可霉素制成氯林可霉素，增长其脂溶性而增长药物吸取；红霉素制成红霉素丙酸酯，增长了药物的油 / 水分派系数，血药浓度提高数倍。但油 / 水分派系数与吸取限度并不成简朴的线性关系，油／水分派系数过大，有时吸取反而不好，这是由于脂溶性太强的药物进入生物膜后可与磷脂强烈结合，不易转运至水性体液中。
需要说明的是，由于药物在胃肠道的吸取机制极为复杂， pH- 分派学说预测的结果有时与实际相差较大。如在小肠中有大量解离的酸性药物也能较快地从小肠吸取，这也许是由于小肠的吸取表面积远大于胃。
二、 溶出速率
口服药物在吸取前，必须先溶解于胃肠液中。因而药物溶解的快慢直接影响药物吸取的速度和限度，对难溶性药物特别是这样。可溶性药物溶解速度快（特性溶出速率大于 1mg/( 2 ) ），吸取的限速环节是生物膜的通透过程，故溶出速度对吸取影响较少。对难溶性药物或溶解缓慢的药物（特性溶出速率小于 /( 2 ) ），其溶解至胃肠液中的速度小于胃肠吸取的速度，溶出过程成为吸取的限速环节，溶出速率对药物的吸取有重要的影响。