文档介绍：硕士研究生论文开题报告
所在院系应用化学学院
专业农药学
学生姓名
入学时间 2000年9月
导师姓名
课题名称 2-氧代环十二烷基磺酰脲类化
合物的合成及生物活性的测定
填表时间2002年3 月22日
立论依据(包括课题的研究意义,国内外研究现状分析,附主要的参考文献)
(一)、选择大环化合物为研究对象的理由
大环化合物因其结构复杂多样而应用广泛,而在其中大环内酯类化合物已被广泛研究和应用在各个领域当中,如在香料当中的麝香***[1]和具有细腻持久的麝香香气的十五、十六元环内酯用作香精[2、3]。医药当中的大环内酯类抗生素红霉素及由其发展来的十四、十五、十六元环内酯类抗生素和新型大环内酯类抗生素。如依托红霉素、克拉霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素等[4]。在兽药和农药当中最有名的十六元环内酯类农药如阿维菌素(Avermectins)、弥拜菌素(Milbemectin)、埃玛菌素等[5]。多杀菌素(Spinosad)是阿维菌素后比较好的一个十二元环内酯类农药,该药曾经因为其低毒,低残留,对昆虫天敌安全,自然分解快而获得美国“总统绿色化学品挑战奖”。其开发从1982年到1997年第一次注册登记历时15年,1999年在24个国家、100多种作物上进行登记注册。与阿维菌素相比其对脊椎动物的毒性非常低,小鼠急性经口LD50(mg/kg)>5000,一般使用计量在12-150g/hm2,且不易发生药害[6]。图(1)为广泛应用的大环内酯类化合物的结构。
麝香***十五元环内酯十六元环内酯红霉素A
Avermectins衍生物 Milbemectin
Spinosad
图(1)
大环化合物一般是由菌类当中分离得来的,要想大批量的合成,就得从结构较简单的大环化合物着手。环十二***是一类应用广泛的化工原料,可以从石油中提炼得到的环十二烷经氧化得到,用于生产高级脂肪酸和聚合物等。近些年以环十二烷为母体的农药结构如下图(2):
杀菌剂[7] 杀真菌、杀藻剂[8] 杀菌剂、杀真菌剂[9]
杀虫剂、杀卵剂[10] 杀菌剂[11] 杀菌剂、植物生长调节剂[13]
杀菌剂[12] 良好的除草活性[14] 良好的杀菌活性[15]
图(2)
(二)、在大环中引入磺酰脲基团的理由
1、脲及磺酰脲类化合物在农药中的应用
50年代初开发了脲类除草剂,如灭草隆等[16]。由脲类结构进一步衍生,70年代末杜邦公司开发了超高效活性的磺酰脲类除草剂,如Countdown(倒数记时化合物)、绿磺隆、甲磺隆等,每公顷有效用量以克计[18],该类除草剂开创了超高效化学除草剂的时代。进些年该类除草剂的应用和开发都在飞速向前发展。截止2000年7月底,共有404个厂家在我国除草剂品种,其中有效化合物共102个,其中磺酰脲类化合物居首位。近些年该类除草剂的品种的结构改造多是从磺酰脲桥的左边进行,将苯环变成杂环或对苯环进行特殊结构的修饰,而右边基本不变,多是4,6-位二取代的嘧啶杂环。图(3)是一些进些年来商品化的磺酰脲类除草剂的结构:
Sulfsulfuron(1997年)[21] cyclosulfamuron(1997年)[22]
Azimsulfuron(1997年)[22] Oxasulfuron(1998年)[21]
Ethoxysulfuron,Hoe-095404(1998)[22] Foramsulfuron2001年布来顿植保会议[23]
图(3)
下图这个结构也是磺酰脲类化合物,但它是一种新的降糖药,由德国的Hoechst公司开发,1995年在荷兰和瑞士上世,1996年获得美国FDA批准用于治疗节制饮食和从事运动都不能控制的Ⅱ型糖尿病[20]。
图(4)格列美脲(gelimepiride)
可见-SO2-NHCONH- 这个基团的生物活性非常广泛,把其引入大环化合物的母体当中,可能会得到高活性和特殊活性的化合物。
FA预测结果
CoMFA是利用计算机模型来预测化合物的结构和活性关系的一种较好的方法,其广泛应用在医药及农药的药物开发中,为科研指明方向加快研究步伐。汪晓平在1995年合成得到了2-氧代环十二烷基磺酰***类化合物,生测结果表明其对小麦赤霉病菌和梨黑斑病菌有很好的抑制活性,最好抑制率为5ppm大于90%。FA方法进行了QSAR研究[25],预测结果表明磺酰脲类化合物具有更高的活性,其设计的活性较好的化合物结构如图(5):
图(5)
注:结构右边的数字是以汪晓平结构中活性最好的化合物为基准,。
小麦赤霉病是小麦的常见病害,其在我国的东北、西北、华北、江南等地区广泛发生,危及农业粮食生产,特别是在湿热多雨的年份会爆发性的发生,造成巨大经济损失