文档介绍：胺碘酮应用指南解读
1. 简史
(1) 胺碘酮(amiodarone AM)于1962年在Belgium(Labqz 1nc)
合成
(2) 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛
(Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500)
(3) 70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗(欧美、南非)
(4) 1985年美国FDA通过用于危及生命的VT/VF,也用于AF
2. 早期药理学和药代动力学的认识
80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学
(1) 延长心肌细胞动作电位,包括旁道,具奎尼丁样作用
(2) 具-受体阻滞作用
(3) 抑制心肌收缩力低于其他AAD
(4) 除抑制SAN、AVN活性外,无其他电生理毒性
(5) 600mg/d,10天后摄取量与排量相等
(6) 脂肪、肌肉含量10-30倍于血浆量
(7) 血浓度与抗心律失常活性无相关性
3. 为何现在要制订应用指南
(1) 90年代后AM使用全球性增长
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亚洲国家占的比例较小
(2) AM使用范围扩大,几乎适用于各种室上速和室速
(3) 其有效性和安全性有了循证医学证据
因此有必要规范它的使用方法、指征
( Connol ST Circulation 1999: 100:2025-2034)
4. 药动学特征(1)
正确使用AM,必需了解它的药动学
(1) 脂溶性,口服吸收不完全(30%-50%)
(2) 被组织广泛摄取,但个体差别甚大
(3) 清除半衰期
静注从血液中消失很快,分布到组织(不是真正的T 1/2)
口服真正的清除半衰期60天以上
药动学特征(2)
(4) 达到组织稳态浓度,需有较长的负荷期(达数周以上)
(5) 600mg/d-1200mg/d口服负荷1-2周,不一定能见到预
期治疗效果,不代表远期无效
(6) 负荷量越大,起效越快
(7) 血浓度测定并不能预示临床治疗效果
药动学特征(3)
(8) AM活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA)
长期应用,DEA血浓度可超过母药
(9) 血浆浓度(AM),则毒性危险↑
(10) 室速、室上速远期治疗的最佳维持量200-400mg/d
个别病例100mg/d也能有效
(11) AM通过肾脏途径排出很小,肾功能不全者应用安全,
AM及EAD不能经透析排出
5. AM急性电生理作用(动作电位 1)
(1) 降低Vmax
(2) 表现浓度、频率、电压依赖
(3) 对静息膜电位无影响
(4) 对APD影响,分歧意见较多
基本不影响QT间期
(5) 可抑制慢反应细胞活性
AM急性电生理作用(离子通道 2)
(1) 抑制INa -µM,IC50 µM
钠通道从失活状态恢复延迟
使用依赖阻滞
膜电位降低,INa抑制加强(电压依赖阻滞)
(2) 抑制ICa-L 1-3 µM
失活态阻滞强于静息态
使用依赖
3H-Nitrendipine证明AM的IC50~ µM
(竞争抑制)
(3) 抑制外向电流
① AM 10 µM抑制Iks
② AM也能抑制Ikr(5 µM)
③对Ito的抑制作用尚不清楚
④ AM 10-20 µM抑制Ik1的内向、外向成分分别14%
(-120mV)、12%(-50mV)
⑤ -10 µM, IC50 1 µM
有助于治疗急性心肌缺血、洋地黄过量、快速
心律失常
⑥抑制IKACh IC50~2 µM,有助于中止AF