文档介绍：第二章药物化学
§4 青霉素
2008 . 9
§4、青霉素
青霉素(Penicillins)是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素的总称。天然的青霉素共有七种,分子中都含有β-内酰胺结构,它们的名称和结构式如下:
化学名称
结构式
俗名
苄基青霉素
青霉素G
对羟基苄基青霉素
青霉素X
2-戊烯基青霉素
青霉素F
3-戊烯基青霉素
戊基青霉素
青霉素二氢F
庚基青霉素
青霉素K
α-氨基戊酸基青霉素
黄色灰菌素N
§4、青霉素
由于取代的酰胺基上R的不同,构成各种不同的青霉素,其中以青霉素G效用较好,含量也比其它几种青霉素高,因分子中的R为苄基,故又称为苄基青霉素,临床用青霉素G的钾盐或钠盐。
§4、青霉素
在利用青霉菌来合成青霉素时,当向培养液中加入与生成青霉素分子中的R基团相应的酸时,能够大大提高这种青霉素的产率。比如在发酵时加入苯乙酸,则能使生成的苄基青霉素产量提高很多。
由于青霉素分子中有三个不对称碳原子,存在八个立体异构体。现在工业上仍用生物合成法制取,发酵时加入少量苯乙酸或苯乙酰胺作前体,可提高青霉素G的产量。
§4、青霉素
青霉素G(Penicillin G)性质不稳定,易受亲核试剂或亲电试剂的进攻,引起水解和分子重排。与抗菌活性有很大关系的β-内酰胺环是结构中最不稳定部分,遇酸碱即破裂开环。
由此可见,青霉素在胃里可能被胃酸破坏,因此只宜注射给药,不能口服。青霉素G具有很好的抗菌作用,主要用于革兰氏阳性细菌所引起的全身或局部的严重感染。对有些病例会出现严重的过敏反应,应用时要先试验。过敏反应可能是青霉素的降解产物与蛋白质作用形成抗原复合物所引起的。
§4、青霉素
1959年从青霉素发酵液中分离得到6-氨基青霉烷酸(6-APA),现在工业上用大肠杆菌酰胺水解酶降解青霉素G来制取。
青霉素G 6-氨基青霉烷酸(6-APA)
§4、青霉素
人们发现,霉菌有一种十分奇特的本领,它能够把一些“外来物”移接到产物分子中。因此,人们可以选择各种不同的酰基化合物放到生产青霉素的发酵液中,让霉菌将它们接到青霉素分子中取代基R的位置上,这种合成青霉素的方法,叫半合成法。加入的相应的酰基化合物,称为合成青霉素的前体化合物。
用半合成的方法合成的青霉素种类非常之多。通过这个方法,可以根据临床的需要,筛选出各种特殊的青霉素。
青霉素新品种的合成研究中,着重要解决的问题,除耐酸性质之外,就是要克服耐药性的问题。金黄色葡萄球菌或其它耐药菌对青霉素出现耐药性的主要原因,是它产生一种青霉素酶,使β-内酰胺环破裂,产生无抗菌作用的青霉酸。R上的取代基如有较大的空间障碍或不共平面性,则与酶作用的适应性降低,从而可以保护β-内酰胺环。
§4、青霉素
异噁唑类青霉素被认为是这类半合成青霉素的一大进展,不仅耐酶,而且耐酸。
X1=X2=H 苯唑青霉素 X1=X2=Cl 双氯苯唑青霉素
X1=Cl X2=H 邻氯苯唑青霉素 X1=F X2=Cl 氟氯苯唑青霉素
§4、青霉素
苯唑青霉素钠:
合成方法: