文档介绍：苯巴比妥及其衍生物的合成研究
摘要:苯巴比妥( Phenobarbital) , 又名鲁米那, 属中枢神经系统药物, 为长效巴比妥类, 具有镇静、催眠、抗惊厥作用, 并可抗癫痫, 对癫痫大发作与局限性发作及癫痫持续状态有效。还有增强解热镇痛药之作用, 并能诱导肝脏微粒体葡萄糖醛酸转移酶活性, 促进胆红素与葡萄糖醛酸结合, 降低血浆胆红素浓度, 治疗新生儿脑核性黄疸。
苯甲酰苯巴比妥(Benzonal)是镇静药苯巴比妥的前药, 与苯巴比妥相比, 具有毒性小、副作用小、剂量小的特点。
关键词:苯巴比妥、苯甲酰苯巴比妥、苯甲酰氯、苯乙酸乙酯、碳酸二乙酯
一、苯巴比妥
目前, 苯巴比妥合成工艺主要采用如图1 的路线, 以苯乙酸乙酯为原料, 在醇钠催化下, 再与草酸酯进行Claisen 酯缩合后, 加热脱羧, 制得2- 苯基丙二酸二乙酯; 再经烃化引入乙基; 最后与脲缩合, 经酸化即得苯巴比妥。该法中主要中间体苯丙二酸二乙酯, 在无水条件下制备, 用乙醚洗出, 乙醚溶液用稀硫酸溶液洗涤, 然后无水硫酸钠干燥乙醚溶液, 蒸除乙醚; 残留物在175℃高温下脱羧, 再收集158- 162℃馏分得到。收率虽然达80%, 但操作繁琐, 生产成本高,使用乙醚容易产生生产事故, 生产废液对环境造成一定程度的污染。
图1
为了降低苯巴比妥的生产成本, 简化操作, 提高劳动保护, 为社会节约人力、物力和财力, 本研究如图2 的合成路线。以苯乙酸乙酯为原料, 在醇钠催化下, 再与碳酸二乙酯进行Claisen 酯缩合后, 不经加热脱羧, 直接得到2- 苯基丙二酸二乙酯。
图2
1. 试剂与仪器
试剂: 苯乙酸乙酯( 上海试剂二厂) , 溴乙烷( 莱阳化工实验厂) , 乙醇钠( 天津化工试剂厂) , 溴苯( 莱阳化工实验厂) ,醋酐( 北京红星化工厂) , 盐酸( 天津化工试剂二厂) , 丙二酸二乙酯( 北京化工厂) , 脲( 北京化工厂) , 以上试剂均分析纯。仪器: Bruker ARX—300 型核磁共振仪, Carlo—Erba 1106 型元素分析仪, YRT- 3 熔点测定仪(天津大学精密仪器厂), JB- 3型定时恒温磁力搅拌器、球形冷凝管、三颈圆底烧瓶、循环水式多用真空泵。
2. 实验部分
. 无水乙醇的制备
将普通乙醇加入适量的炒过无水硫酸钠干燥, 过滤除去硫酸钠, 然后加入6%的金属钠丝, 回馏3h, 换成蒸馏装置, 将无水乙醇直接蒸入反应瓶中。
. 苯丙二酸二乙酯的制备
在配有搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的250mL 三颈烧瓶中放置150mL 切割洁净的金属钠, 当金属钠溶解后把溶液冷却到60℃, 将17g 碳酸二乙酯从漏斗快速加入并剧烈搅拌, 用少量无水乙醇将漏斗中残留的酯洗入烧瓶中, 并随即加入24g 苯乙酸乙酯, 立刻停止搅拌, 将反应瓶移下, 在苯乙酸乙酯加入后4- 6 分钟内有结晶析出, 在发现结晶的征象时立即将瓶内物质移入烧杯中。冷却至室温, 再和300mL 的干燥乙醚一起充分搅拌。抽滤, 收集固体并用干燥乙醚反复洗涤, 合并乙醚溶液, 蒸去乙醚。残留的油状物盛在具有分馏支管的改良Claisen 烧瓶中,在减压下蒸馏苯丙二酸二乙酯, 在158- 162℃( 约10 毫米)