文档介绍：化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展,已经进入靶向治疗药物时代。小分子靶向药物在临床上的应用日益增多,在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位,比如肾癌、慢粒白、多发性骨髓瘤等。本文对小分子靶向治疗药物做一综述。
小分子靶向治疗药物简介
一、受体酪氨酸激酶抑制剂
作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类,一类是受体酪氨酸激酶(RTKs),另一类是非受体酪氨酸激酶(nrRTKs)。
如图2,作为抗肿瘤药物靶点的RTKs是一种生长因子受体,其本质为跨膜蛋白,胞外结构域负责与生长因子结合,胞内结构域含有激酶活性。当RTKs与生长因子结合后,胞内的激酶活性被激活,继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化,被磷酸化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应,并进一步引发基因转录,达到调节靶细胞生长与分化的作用。
受体酪氨酸激酶抑制剂:作用于信号传导途径的最上游,治疗范围广、疗效高
生长因子
RTK
RTK
二聚化
RTK自
磷酸化
RTK
激活
胞内信号
蛋白激活
下游信号通路启动
图2 受体酪氨酸激酶(RTKs)的胞内信号转导途径
按照其结合的生长因子的不同,又可以将RTKs分为多种类型,主要包括表皮生长因子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素样生长因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族。
受体酪氨酸激酶抑制剂:
小分子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。当TKI进入肿瘤细胞后,与RTKs在胞内的ATP结合位点结合,从而抑制RTKs的磷酸化,阻止激酶的激活,阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。
从作用机制上看,受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游,同时阻断多条通路,具有治疗范围广、疗效高的优点。
目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代。第一代为单靶点酪氨酸激酶抑制剂,如吉非替尼、厄洛替尼。
表已上市的酪氨酸激酶抑制剂
分类
品名
靶点
作用特点
单靶点
伊马替尼
Abl-Bcr (非受体酪氨酸激酶)
单靶点,出现了耐药性问题。达沙替尼和尼洛替尼可以克服伊马替尼耐药
吉非替尼
EGFR
厄洛替尼
EGFR
多靶点
索拉非尼
VEGFR-2,3,PDGFR,Raf,Flt-3
多靶点,既抑制肿瘤细胞的增殖,又抑制了肿瘤血管的形成。
达沙替尼
PDGFR,Bcr-Abl,Src,c-kit
舒尼替尼
VEGFR,PDGFR,Flt-3,c-kit
拉帕替尼
EGFR,HER2
尼洛替尼
PDGFR,Bcr-Abl,c-kit
帕唑帕尼
VEGFR-1,2,3,PDGFR-α, β,c-kit
凡德他尼
EGFR、VEGFR、Ret
注:EGFR:表皮生长因子受体,属HER家族;
VEGFR:血管内皮生长因子;
PDGFR:血小板衍生因子;
HER2:HER家族的一种受体;
Abl-Bcr:一种非受体酪氨酸激酶;
Raf:酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白;
Flt-3:
Src:一种非受体酪氨酸激酶;
c-kit:
Ret:胶质细胞源性神经营养因子的受体
吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂,主要用于非小细胞肺癌,对酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达80%以上。厄洛替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂,该药对非小细胞肺癌复治患者的有效率为10%左右。
酪氨酸激酶的研发仍然面临着一些很关键的问题,一是耐药性的出现,二是肿瘤通常有一条以上的激酶通路被激活,信号通路存在交叉和代偿。因此,研究人员开发出第二代酪氨酸激酶抑制剂,包括:凡德他尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、达沙替尼和尼洛替尼,它们对伊马替尼耐药的白血病有一定的治疗效果。
二、非受体酪氨酸激酶抑制剂
和RTKs不同,nrRTKs不与配体结合,但是当其他受体与配体结合后,nrRTKs将被激活,后者再激活下游的信号转导途径,诱导类似RTKs的反应。nrRTKs能够促进细胞增殖,抑制细胞凋亡,从而促进肿瘤发生和发展。与细胞生存和增殖相关的nrPTK有Src家族,如Src、Abl、Lck等,以及其他酪氨酸激酶,如JAK、FAK和Ack等。
配体
非酪氨酸激酶受体
nrRTK
激活
胞内信号
蛋白激活
下游信号通路启动
非受体酪氨酸激酶抑制剂:作用于信号传导途径的最上游,治疗范围广、疗效高疗效高
图3 非受体酪氨酸激酶(nrRTKs)的胞内信号转导途径
首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂——伊马替尼,为Abl-Bcr蛋白激酶抑制剂,主要用于慢性粒细胞白血病。其他多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂也可以作用于由非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导通路,如达沙替尼除作用于PDGFR外,也作用于Bcr-Abl和S