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糖原合成酶激酶-及其抑制剂研究进展
糖原合成酶激酶-3B(GSK-313)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸激酶,存在于所有的真核细胞中,最早于∞世纪70年代寒被发现和鉴定,起初人们认为其功能只是磷酸化肝糖原合成酶以调控该酶催化糖酵解的活性,但现在的研究表明,GSK-313参与胰岛素、Wnt/g一连环蛋白、Hedgehog以及Notch等信号传导通路,在调控细胞的分化、代谢、烫亡以及基医表达等方面都起着蘸要作用。越来越多的证据表鳞,这些信号传导途径的失调与2型糖尿病、阿尔茨海默病、癌症等疾病密切相关,而GSK-3 13作为信号传导途径的主要调控酶,已经成为受到广泛关注的药物靶点。
糖原合成酶激酶-小分子抑制剂
B小分子抑制剂可分为ATP竞争性和非ATP竞争性两大类,其中属前一类的化合物目前已经发现有PauIIon、靛玉红、马来酰胺、嘧啶、吡嚎等,国内已有较多文献对其进行了综述,而后一类化合物目前发现的较少。但由于GSK-313在wht信号通路中起重要作用,目前普遍认为,其被长期抑制可能致癌;同时由于GSK-313与其他丝氨酸/苏氨酸激酶(如PKA等)在致氨基酸残基磷酸化的活性部位,即与氨基酸残基和ATP结合的区域具有一定的保守性,那些与ATP竞争活性位点的抑制剂也可能会对其他激酶有一定的抑制活性。所以,人们在开发GSK-313抑制剂作为治疗糖尿病和AD的药物时,则希望其具有选择性而不影响wnt信号通路及其他丝氨酸/苏氨酸激酶,以减少可能的副作用。
大多数GSK-313的底物具有需要预磷酸化的特点,预磷酸化的丝氨酸/苏氨酸可与GSK-313上******@6、Argl80和Lrs205三个带正电的氨基酸组成的口袋结构相结合,如在胰岛素通路中的底物Gs和AD病理变化中的tau蛋白;而在Wnt通路中,GSK-313将B一连环蛋白磷酸化时,则是由Axin蛋白与另一个Axin蛋白结合位点相结合,与预磷酸化结合位点无关。所以,那些结合于该预磷酸化结合位点的非ATP竞争性GSK-313抑制剂作为治疗2型糖尿病及AD的药物因不影响Wnt通路,可能具有较少的副作用。近年来,非ATP竞争性GSK-313抑制剂的研究与开发备受关注。
展望
除了2型糖尿病、AD和癌症以外,GSK-3B还与其缝神经系统疾病(如帕金森病嘴】、亨惩顿病汹1等)、精神类疾病(如抑郁症、躁狂症等Ⅲ1)以及心脏糙大等细胞分裂紊乱疾病汹3相关,但与癌症发生发展的关系尚不明确。所以,相关生物学研究还将探稿更多GSK-3p参与的信号传导通路、GSK-3f3调控的酶以及GSK-3B棚关的生物学功能。照然目前发现的绝大多数GSK-313抑制荆均为ATP竞争性的,但因非ATP竞争性GSK-313抑制剂更具优势,其研究与开发也在积极进行之中。笔者所在课题组目前通过小分子化会物痒与GSK-3貉对接的方法找型一类非ATP竞争性GSK-3{3小分子抑制剂,并正在对其迸牙衍生化及结构改造研究。相信今后隧着药物化学工作者们研究的深入,会有更多的GSK-3p小分子{牵制剂进入临床试验。
[22】King T D,Bijur G N,Jope R -3 activationinduced by inhibition of plex I is facillratedby glycoge