文档介绍：低密度脂蛋白、脂蛋白(a)与冠心病
近年来已有大量临床研究及5项著名的大规模冠心病(CHD)一级或二级预防试验(4S,CP-1)及巨噬细胞群落刺激因子(M-CSF),使单核细胞粘附于内皮,进而移至内膜下,M-CSF使它分化成组织巨噬细胞,后者在活性氧的参与下进一步使 mm-LDL氧化成oxLDL。巨噬细胞的清道夫受体可以大量摄取oxLDL而不受细胞内胆固醇含量的调控,从而导致胆固醇积聚而逐渐形成泡沫细胞。巨噬细胞分泌的生长因子和白细胞介素(IL-1b)能刺激平滑肌细胞增生。oxLDL还有细胞毒性,可以抑制内皮舒张因子(EDRF),引起内皮功能障碍。现在认为一氧化氮(NO)即内皮细胞合成的舒张因子,是维持冠状动脉舒张的关键物质,它能抑制LDL氧化,但oxLDL能直接或间接使NO灭活[13],从而加速LDL氧化。mm-LDL还能促使血小板集聚和内皮细胞合成纤溶酶元激活抑制物(PAI-1),对凝血系统产生不良影响。
oxLDL测定方法
根据LDL氧化修饰后物理、化学性质的改变而设计,详见Devarej的综述[10]。例如测定多烯酸产生的共轭双烯(234 nm吸光度增加),测定LDL硫代巴比妥酸反应物质代表生成的过氧化脂质,利用oxLDL有负电荷增加的特点而测电泳相对移动度,测定胆固醇氧化产物(气相与高效液相色谱),测定内源性抗氧化剂的减少,SOS聚丙烯酰胺凝胶电泳鉴定apoB裂解,测定oxLDL自身抗体,测oxLDL生物学特性等许多方法。这些方法都有一定局限性,都只能从某个侧面检测oxLDL的存在。
现在认为血循环中oxLDL易于被清除,其浓度极低,自然状态下氧化修饰的程度大概比较轻微,目前尚无足够特异与灵敏的测定方法。文献中比较合理的方法是监视共轭双烯,探测LDL的氧化易感性[14],新近也有测定LDL中基线共轭双烯的报道[15],也有测定oxLDL的自家抗体的。
Lp(a)的致As作用
Lp(a)的生理功能未明,正常人Lp(a)水平极低或近于零者也不出现病态。有许多病理学及实验研究资料支持Lp(a)与As发生有关的学说[16,17],其依据是:(1)竞争性抑制纤溶酶原激活,干扰纤溶酶原与纤维蛋白、细胞外基质、内皮细胞、单核细胞及血小板结合,从而延缓血块溶解,延缓血管壁损伤的修复,加速As进程。apo(a)转基因小鼠体内实验也证明有血块溶解的抑制。(2)apo(a)可以与LDL相互作用形成聚合物,其机制可能是apo(a)分子KringleⅣ区域与apoB的脯氨酸残基结合,因此延长在内膜下的存留时间,增加氧化修饰机会,终于被巨噬细胞摄取,促进泡沫细胞形成。国内外文献中均有apo(a)存在于As病灶中的报道[18]。(3)Lp(a)能激活转化生长因子(TGFβ),刺激平滑肌细胞增生并提高其活力,而LDL则否。(4)Lp(a)在内膜下易于与细胞外基质(蛋白聚糖,纤维连结蛋白)结合。因为Lp(a)的apoB部分更易与蛋白聚糖结合,游离的apo(a)部分能诱捕更多的富含胆固醇的颗粒,使巨噬细胞大量摄取经受体介导的LDL和Lp(a)。
P对Lp(a)临床意义的认识以往不少文献指出Lp(a)水平增高是CHD的独立危险因素,但现在有人提出高Lp(a)只有在高LDL同存在时才有危险的观点。(1)有的研究发人深思,指出Lp(a)升高与CHD的关系并