文档介绍：上海交通大学
博士学位论文
Graves病易感位点的筛查和功能初探
姓名:刘智
申请学位级别:博士
专业:遗传学
指导教师:陈竺
20060401
病易感位点的筛查和功能初探摘要病是~种常见的多基因疾病,在中国它的发病率约.%,是最常见的自身免疫疾病之一。病的发生是由基因和环境因素的共同影响所造成的,可能有多个基因参与了对疾病的贡献,并且环境因素在其中也起了很大的作用,因此发病机理比较复杂。通过连锁分析,人们发现了许多与病可能相关的染色体易感区段,其中位于区段的结果同时得到了中国和日本研究小组的确认,因此在这一区域很可能包含一个至少在东亚人群中比较特异的易感位点。≡褚桓鯯的方法,寻找易感位点。在总共选择的个校辛礁鲇型臣蒲Р钜欤渲衦处的荡锏.×~。接下来我们将关注的目光进一步缩/賚附近的区域。我们将这一区段包含的全部个基因的外显子和启动子区进行全测序,共发现了个坏悖煌倍杂诨蚣涞那颍凑彰一个坏愕脑虼覰膁数据库共选择鯯位点。将这区域内选择的全部个捎肕技术,对从山东和上海地区采集的两组人群进行测序。通过病例对照分析,发现在山东人群中一共有个坏阌型臣蒲Р钜欤⑶也钜煳坏上海交通大学医学院博士学位论文、
最多且统计学意义最明显的位点都位于蛏希渲形挥谄舳子区的位点有最显著的羒I虾H巳褐兴淙挥型计学差异的位点数目少于山东人群,但整体趋势很相似,且统计学差异最显著的位点也是位于腜坏恪=酉吕矗颐嵌粤阶槿巳虻个坏阕槌傻牡ケ缎徒辛朔治觯峁允景动子区騊两个槌傻牡ケ缎屯臣蒲Р钜熳蠲飨浴通过构建包含单倍型以及启动子区不含坏惚化的正常序列的报告基因质粒,我们通过荧光素酶试验发现:相对于正常的启动子序列,启动子区含有单倍型改变的基因转录水平明显下降。此外我们还收集了例正常人的甲状腺组织,通过—な盗嗽谔迥谝灿型那榭龃嬖凇和—匝显示虻氖芴逶诤芏嗝庖呦喙氐淖橹加斜泶铮饨徊教示我赡苡隚≌庵肿陨砻庖呒膊∮泻芮康南喙匦浴W后,我们还对启动子区含有单倍型改变以及不含谋涞腉人组织标本做了基因芯片分析,希望对我们进一步研究两者的关系有提示作用。关键词病,病例对照分析,ケ缎停琔上海交通大学医学院博士学位论文
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刍/日期:∥仍易年垆月≯扫上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名:
糊姗始习稚⋯獬:仍吃日期:∥年髟月∥日日期:护萨妒月中保密口,在一年解密后适用本授权书。学位论文版权使用授权书上海交通大学本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定’意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于不保密口。显谝陨戏娇蚰诖颉啊獭
第一部分病易感位点的筛查前言取得新的突破提供了很好的契机6嗷蚣膊∏鹩诘セ蚣膊〉牟唤鲈谟谄涫多个基因调控,还在于其复杂的表型性状,这些复杂的性状虽然表现出一定的家族致病基因的外显率不全,每一个致病基因单独所起的作用较小,且多个基因间又存致病基因的定位和功能研究,要比单基因疾病复杂困难得多K淙蝗绱耍捎诙心病、糖尿病、肿瘤等,严重威胁人类的健康,因此相对于单基因疾病来说,对多多基因疾病的发病机理一直是医学研究领域的一个热点。人类基因组计划的完成和功能基因组计划的实施,对多基因疾病的研究提供了更多的帮助,也为其不断聚集倾向性,但并不完全符合孟德尔遗传规律。由于多基因疾病的遗传模式不确定,在交互影响和作用,是环境及其他非遗传因素和潜在的致病基因共同作用的结果,因而在表型和基因型之间并不存在简单的一一对应关系,致使复杂多基因疾病相关基因疾病多是一些与我们的日常生活息息相关的常见病和多发病,例如高血压、冠基因疾病的研究显得更有意义=┠昀矗嗣窃诙嗷蚣膊⊙芯苛煊蛞丫〉了很大的进展,并发展出一套相对比较完整的研究思路一、多基因疾病易感基因的研究策略主要有以下二种:ㄎ皇侗鸩呗裕首先是定位,即通过选择特定的多态性遗传位标对所收集的家系样本个体进行基因扫描和分型,定出每一个体遗传位标的基因信息。用统计软件进行遗传分析,确定与疾病相连锁的染色体区段,通过增加扫描密度或单倍型分析等方法,将疾病的易感