文档介绍：再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见谢沐风上海市食品药品检验所摘要:本文阐述了仿制药研发中如何根据原研制剂杂质谱剖析测得结果,来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂中杂质控制策略,并从临床用药的宏观角度和具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”,为仿制药杂质的理性研究提供一些借鉴。关键词:仿制药研发;杂质研究;控制策略杂质与药物不良反应的关系很多同仁都认为杂质与药物的不良反应息息相关,认为杂质越小或越少、临床不良反应发生几率也就越小或越少,进而在进行杂质研究与控制时,力求面面俱到、尽善尽美。殊不知,引起药物不良反应的原因是多方面的,并不仅仅是药物中的杂质。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)于2002年9月12日颁布了《疗效--M4E(R1)人用药品注册的通用技术文档:模块2的临床回顾和临床概述与模块5:临床研究报告》,其中阐述道:关于药物的不良反应,常见的有关因素包括剂量、单位剂量、总剂量、给药方案、疗程、人口统计学特征(如年龄、性别、种族)、联合用药、其他基础特征(如肾功能状态)、效能特性和药物浓度等。可见,药物不良反应主要与主成分的不合理使用以及患者个人体质差异相关。不同给药方式下杂质与药物不良反应间的关系解读如下。口服给药目前我国此类药物的主要问题是:部分仿制药质量与原研药存在较大差距,主要是在患者体内生物利用度的差异;生物利用度又与体外溶出行为密切相关。静脉滴注给药有同仁认为,静脉滴注给药方式已无生物利用度问题,此时不良反应与杂质密切相关,故应着重关注。笔者认为这种认知是偏颇的。此种给药方式使得药物直接进入封闭的血液循环系统中,当外来物质(包括葡萄糖注射液、氯化钠注射液、药物主成分、少量杂质、辅料和微量颗粒等)“一股脑儿地侵入”时,其中呈现出的不良反应强弱与患者的身体机能以及主成分的自身毒性及用法用量息息相关。此种给药方式带来的不良反应即便是小概率事件,但其发生率远高于肌肉注射和口服给药方式。杂质与药物质量控制的关系为最大限度地确保临床安全性,ICH在Q3A和B指导原则中设定了评估杂质的“三条限”,即报告限、鉴定限和质控限。发达国家向非发达国家施放的“烟雾弹”第一枚烟雾弹——杂质解读如下案例:某一普通口服片剂进口质量标准(~)中收载了12个已知杂质,并采用了极为复杂的色谱系统进行测定,还引入校正因子逐一准确计算,制定了每一杂质限度。秉承上述原则,该药物是不可能在效期内有12个降解杂质产生的。果然,经对数批货架期内原研制剂样品予以检测,绝大部分杂质均未检出(报告限以下),仅有1~2个杂质含量在报告限以上、鉴定限以下。可令人遗憾的是,很多同仁唯进口质量标准或国外药典马首是瞻,花费大量资源设法获得那12个杂质,最终经研究,在仿制原料药和仿制制剂中均是未检出。笔者推荐该品种的研发思路如下。①测定3批原研制剂,经剖析杂质谱,无含量不断增加的杂质;②测定3批规模化生产的仿制原料药与仿制制剂样品,无制剂鉴定限以上杂质,且无含量不断增加的杂质;③根据以上研究结果,最终质量标准中无需制订有关物质检查项。甚至可以采取更为大胆的做法——由于主成分规格很小,且每日最多口服3片,故杂质与残留溶剂均无需研究,只需在申报材料中阐明“经推算这些物质的每日最高摄入量均小于每日临床安全摄入限度”即可。第二枚烟雾弹——溶出度试验各剂型皆有关