文档介绍：上海第二医科大学
硕士学位论文
同源盒基因在白血病发病中的作用
姓名:王晴
申请学位级别:硕士
专业:内科学(血液学)
指导教师:陈赛娟

同源盒基因在白血病发病中的作用中文摘要异的分子生物学异常存在着密切的联系,其中以染色体易位形成融合基因和使细胞发生恶性转化。寻找特异的染色体异常,克隆其受累基因,或检测特定基因的表达情况,并进一步研究这些基因的功能及与肿瘤发生、发展的关目前,染色体和分子生物学的检测已成为指导恶性血液疾病诊断、治疗及判复合体的一个组成部分。摹盎锇椤被虺@醋酝春谢蚣易濉大多数恶性肿瘤,尤其是白血病,在其发生、发展过程中的一个重要特征为出现基因结构或表达异常。一些特定类型的白血病或淋巴瘤常与某些特同源盒基因是人类和小鼠白血病的重要癌基因。钤绫环⑾衷近年来恶性血液病中有关旧逡斐5谋ǖ啦欢显龆啵壳耙延本课题从急性髓系白血病伴染色体:簈孜坏牟±胧郑基因异常激活最为多见,它们可导致受累基因的结构改变或表达失调,最终系,对理解肿瘤的发病机制,寻找有效的诊断标志和治疗方法具有重要意义。一小鼠白血病细胞系中由逆转录病毒激活。许多研究表明,如琀可与核孔素基因纬扇诤匣颍斡肴死喟子的发生。蛟赥—喙匾孜恢胁⒅煸赗水平形成融合基因,而是被异常激活,提示虻谋泶镆斐J前籽2》⑸讨械闹匾R蛩鳌而且,数种ㄖ蜃右膊斡肴死嗷蛐∈蟀籽2〉姆⑸U庑└ㄖ蜃影本课题主要从同源盒基因形成融合基因和表达异常两个方面,初步研究了同源盒基因诱导的白血病的发病机制。伴:簈孜坏某扇薃中籌融种,其中忠孜徊娜诤匣蛞驯蝗范ā8美嘁孜簧婕暗陌谢蚨辔位于腘基因,虮嗦敕肿恿课暮丝姿兀呛丝断预后的重要手段之一。括和取第一部分:合基因的主要类型
充分利用当前人类基因组研究所取得的大量信息,定位竟隆粱色体出与野生型所不同的反式调控活性。野生型狧菇ㄌ逵易位的受累基因。我们先通过常规的细胞遗传学方法检测出了病人骨髓细胞传学的技术通过筛查位于染色体牟煌目寺〖觳獾搅硕狭训阄点分别位于虻哪诤虷哪诤。此前,日本人所分析显示虻磐庀宰佑際虻号外显子相融合。因大多数染色体易位为交互易位或平衡易位,而非交互易位或非平衡易位我们推测,大多数伴染色体:簈孜坏牟∪擞ξ2黄胶庖孜弧我们的研究中所发现的缺失部分包含一组位于号染色体短臂上的重要的趙痵瘤等中发生缺失或突变。我们对三例伴:籷孜坏挠忻魅贩中偷脑⑿约毙运柘于染色体腘基因的恕4撕螅颐怯滞ü齝┒丝焖倮近年的研究发现,癌基因、抑癌基因之间可发生相互作用,共同引起肿瘤的我们发现籋诤系鞍自谟胮—报道系统分析时显示;簈孜坏氖芾刍颍运寺〉幕蚪辛顺醪降墓δ白血病成年病人进行了深入研究,采取了定位侯选克隆的策略,以确定此种中的染色体:簈孜弧N颐怯滞ü旧逋磕ḿ际な盗湃旧搴湃旧逯涞囊孜弧K婧笥梅肿酉赴我们所发现的三例伴:簈孜坏牟∪说姆肿由镅Х治均显示虻磐庀宰佑際虻号外显子相融合,断裂发现的一例伴染色体:簈孜坏男《鵄患者的分子生物学此,我们所发现的扇薃中的融合方式代表了迄今为止较为少见。特别需要指出的是,∪酥械牧嚼腥旧的基因断裂点酥寥旧宥肆D┒嗽诜肿酉赴糯降娜笔АR虼耍肿瘤抑制基因。至少忠职┗⑾郑直鸪莆猅一分析。增技术,⑾至宋挥谌旧的伙伴基因。嵌合体的主要类型。发生。
最后,我们还发现了基因的新的异构体。蚣易宓奶卣魑们发现了选择性剪切位点,使同源域被独特的蛋白结构域所取代。人类基因了初步的功能分析,以期对探讨髓系造血系统肿瘤发生、发展的分子机制做取代了骨髓的正常造血。人类凶钇捣钡陌┗蚣せ钗1嗦胱B家蜃在我们所检测的所有颊吆虯患者中均未表达,。这些结果提示斐1泶锾匾齑嬖组研究的进展使我们知道,人类可使用数目有限的基因,但许多和蛋白质的异构体创造了生物学的复杂性。如果进化上相当保守的蚣易宄因此,基于同源盒基因在恶性血液系统肿瘤发生和/或发展中的重要地急性淋巴细胞白血病是一种骨髓恶性克隆性疾病,前体淋巴细胞增殖,泶镒榈陌紫赴剖细撸琲×敢陨匣颊哒/%赵刂柿O啾龋故玖撕芮康姆词揭种苹钚浴H欢琾—疕可显著提高报道基因的表达,展示了较强的反式激活特性。需要指出的是,野生型隚腄结合域融合后显示出很强的反式激活的特性,很可能是融合蛋白中的腘端部分引起了反式抑制活性的减少。因此,可能通过干扰细胞转录调控的机制对白血病发生起一定作用。包含个氨基酸所组成的螺旋一环一螺旋结构的同源域。令人感兴趣的是,我员可以失去特征性的蛋白质结构域,而由于功能域的置换而获得独特的功能,那么我们可以想象胚胎发育和成人生命中转录调控的复杂性。位,本课题从急性髓系白血病伴染色体:易位的病例入手,定位克隆了该易位形成的融合基因籋运寺〉幕蚪出新的贡献,并对了解髓系造血分化的调控网络有所裨益。的基因的激活,主要基因为同源盒基因易宄稍钡取我们运用