文档介绍：上海第二医科大学
硕士学位论文
NUP98-PMX1融合基因致白血病机制的研究
姓名:白雪涛
申请学位级别:硕士
专业:内科学(血液病学)
指导教师:陈赛娟

甈诤匣蛑掳籽2∨そ5难芯分布于细胞核,而Ⅳ,仅分布于细胞核。在狥的转录调酰化酶抑制剂晕颐侨衔"裘家籔峭ü技中文摘要鸵吧蚉蚨急硐治O孕愿鹤饔谩在细胞定位上,野抑制物而抑制狥的转录。综上所述,为了研究与核孔蛋白喙厝旧逡孜恍纬傻娜诤系鞍椎闹核型的慢性粒细胞白血病急变的白血病患者中克隆了甈合基因并对其功能进行了研究。研究表明籔诤匣蛭蘼生型ㄎ挥诤四ぃ吧蚉饕7植加谙赴鲇猩倭控上,野生型能与血清反应因子嗷プ饔枚俳鳶结合籔浔A袅擞隨相互作用而促进岷嫌赟的能力,的表达有转录抑制作用。,异常的转录抑制也是其致白血病的机制之一。而且因为白血病机制,我们从一个具有,;籶在细胞定位,还是在靶基因如狥的转录调控上,相对于野生型于血清反应元件虼硕詂—谋泶镉凶B技せ钭饔茫欢但却阻断了俳鴆—B嫉淖饔茫虼耍琋一对狥Ⅳ一抑制瓼的转录,而且这一抑制作用可被组蛋白去乙糠殖艘斐已报道的累及娜旧逡孜恍纬傻娜诤匣蚓A粲杏牍惨种物相互作用的重复片段结构域,所以,它们也可能具有转录,;抑制作用。、,一。,上海第二医科大学硕士学位论文/●●瘛
英文摘要关键词:籔核孔蛋白;共抑制物,甈诤匣颍转录抑制。,,;,;..,—琣琤瑆狥瓵瑃琣瓸琣上海第二医科大学硕士学位论文
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川、;队;队引言形成的融合蛋白在自血病的发病中起着非常重要的作用。染色体易位常进行研究可以帮助我们更好地认识白血病的发生、发展的机制。近年来恢な抵辽儆种染色体易位有关。它们分别是,其伙伴基因分别是琀琍见于狝外,。欠植加谙赴瞬嗟暮死撼煞葜唬诤孔蛋白家族中属于包含或重复片段结构域的亚类胞浆和细胞核间蛋白和脑耸渲衅鹨恢滞?孔饔谩T谟隢异构酶芨谋銬的拓扑结构,在粗啤⒆B肌⒅刈橹衅鹬染色体易位是造血系统恶性疾病常见的遗传学异常⋯。染色体易位常累及转录因子和蛋白激酶,如,龋哉庑┤诤匣虻墓δ与核孔蛋白有关的染色体易位引起了人们的注意。到目前为止,浚瑃。这些染色体易位除;性白血病⒑椭瘟葡喙氐墓撬柙錾斐及慢性粒细胞核膜是与粗面内质网相连续的双层生物膜。核孔复合物是贯穿核膜,物质进出细胞核的主要通道。核孔复合物由胞浆纤维,核篮和中央包含的个重复片段全部位于其┒耍庑〧馗雌卧谙融合的基因中,粲谕春谢蚣易澹们编码的蛋白是含有同源盒结构域的转录因子。基因所编码的蛋白具有鸟核菅酸交换因子的活性。基因编码的拓扑要作用。蚩赡鼙嗦胍恢諶解旋酶。蛲ü择性剪切编码皃,它们均为共激活物。所编码的蛋白则被认为是一种兼具转录激活和转录抑制功能的转录调节因子。虽然籷”,;瑃;籶和;孑琓琑琇籶上海第二医科大学硕士学位论文
。Ⅳ卯与粲诤丝椎鞍准易逯械耐桓鲅抢啵起一种停靠蛋白作用【】。累及Ⅳ卿的染色体易位形成的白血病特转录激活的能力。这说明瓾是通过Ⅳ卯的重复片瓾转化Ⅳ豭丁赴彩侵匾5模蘼鄱杂谄渥B技せ在对蝗誒蚇粥‘一融合基因的进行研究时,它发生中起重要作用。除猓硪桓龊丝椎鞍准易宄稍盢末端。是核孔复合物胞浆纤维的成份之一,它在核浆运输中也孔蛋白的染色体易位所形成的白血病特异的融合基因均保留了重复片段,这说明重复片段在白血病发生中起重要作用。6郧罢叩淖B技せ罨蒲芯渴狈⑾衷腇馗雌斡牍布せ钗顲/间有相互作用6胰段募集共激活物疨哂凶B技せ畹哪芰Α4送猓琋的重复片段对于瓾融合基因转化细胞及籔淖B技せ钭饔枚际遣豢苫蛉钡摹S肗重复片段替代瓾的重复片段后,虽然作用减弱,但在体内和体外都可以促进髓系造血祖细胞的增殖,而且在体内还能引起骨髓增殖性疾病并最终演变为急性髓性白血病【。同样,腇重复片段是不可缺少的。这些实验结果都进一步说明重复片段在白糠值腄结合能力及与纬梢於厶宓哪芰Χ杂恼庑┗锇榛蛟谌颂逯衅鸶髦指餮纳碜饔茫谌旧易位形成的融合基因中,仅包含┒说娜诤匣虻淖B疾才能在所有的病人中检测到。因此可以推测腘末端在白血病也受累于秩旧逡孜唬磘;;【有多个重复片段,但与煌氖瞧銯馗雌问俏挥贑融合基因均保留了的端,所以,这些融合基因同样保留了重复片段。因此,所有累及核们具有转录激活的能力种艭的转录激活活性,筒辉倬哂┒说仍然具有转录激活和转化细胞的能力。此外,籋血病发生中超重要作用。事实上,
录抑制机制可能是Ⅳ卯相关的融合基因致白血病的另外一种可能作用,还是引起骨髓增殖性疾病和急性髓