文档介绍：化学化工学院
博士研究生科学研究计划书
考生姓名:
报考专业:
报考导师:
职称:
2012 年 11 月 20 日
一、选题背景及意义
药物缓释指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到药效;控释指药物能
在预定的时间内以预定速度释放,使血药浓度长时间维持在有效范围。药物的缓
/控释有以下优点:(1)对半衰期短或需要频繁给药的药物,可减少服药次数,使
用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者,如心血管疾病、心绞痛、高
血压、哮喘等;(2)使血药浓度平稳,减缓“峰谷”现象,降低药物不良反应发
生的频率和严重程度,提高临床用药的安全;(3)缓慢释放增强药物的有效性,
药物在口服或注射后释放出有效成分的速度缓慢,吸收速度也较恒定,药物作用
维持的时间较长; (4)增强药物的化学稳定性,某些药物口服后易被体内环境所
破坏,制成缓控释制剂后可按要求定时、定位释放,提高稳定性。
脂肪族聚碳酸酯是一类重要的可降解生物医用材料,具有优异的生物相容性
和生物可降解性[1],目前已经广泛应用于载药体系、组织工程和特殊医用器材领
域。传统脂肪族聚碳酸酯通常存在亲水性差、缺少进一步化学反应所需官能团、
与生物体细胞和器官相容性较差等缺点。解决这些问题的一个主要途径是在聚碳
酸酯中引入官能团或者活性生物分子,来调节聚合物的理化和生理性质,包括亲
水/疏水性、细胞膜渗透率、生物粘附能力、生物相容性和降解性等。功能环状
碳酸酯单体的合成简便易行,通过二羟基/多羟基化合物和三光气或者氯甲酸乙
酯反应即可实现,产物多为六元环和七元环[2-4]。根据二羟基/多羟基化合物的不
同来源,主要将功能聚碳酸酯分为三大类:(1) 基于丙三醇的环状碳酸酯和共聚
物;(2) 基于二羟甲基丙酸的环状碳酸酯和共聚物;(3) 基于季戊四醇的环状碳
酸酯和共聚物。除此之外,还有基于 L-酒石酸、多糖、1,3 -二羟基丙酮和氨基酸
等合成的功能聚碳酸酯[5]。
两亲性高分子在水溶液中可通过自组装形成球状、圆柱状和囊泡三种形态,
疏水部分可促进水溶性较差类药物的溶解,同时“核壳”结构在人体内能对负载
的药物起到一定的保护作用。通过设计高分子的结构还可以实现药物的平稳释
放、靶向释放、刺激响应释放等功能,因此开展药物的控/缓释载药体系研究具
有重要意义。
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二、研究现状
多数抗癌药物水溶性差,目前普遍采用 DMSO,Cremophore EL,Tween80
等表面活性剂来溶解药物,但是这些溶剂会损害人体的肝肾并可能引起严重过敏
反应[6]。此外,依靠表面活性剂来溶解抗癌药物通常稳定性较差,全身给药后会
发生药物沉降而导致无法发挥药效,因此需要发展新型抗癌药物负载。
研究发现,在高分子“核壳”载药体系中引入与药物结构相似,具有相容性
的“核”结构,会提高载药量并延长药物在载药体系中的保留时间[7-9],葫芦素
(Cucurbitacin)是一类高度氧化的四环三萜类化合物,具有抗肿瘤、抗化学致癌、
消炎等多种生物活性,与胆甾醇化学结构类似。基于此,Mahmud[10]等合成了含
有胆甾醇侧基(位于 PCL 链段中)的共聚物 MePEO-b-PChCL、含有苄氧羰基侧基
的共聚物 MePEO-b-PBCL 以及不含侧基的 MePEO-b-PCL,对比研究了三种载药
体系的 CuI 载药量和控释行为,见图。结果发现 MePEO-b-PChCL 对 CuI 的
溶解性最好并且载药量最多,但只能对药物初期释放进行控制(~ 1 h),1 h 后药
物控释行为和 MePEO-b-PCL 几乎相同,没有呈现出预期最好的控释行为。相比
之下 MePEO-b-PBCL 的药物控制效果最好,研究者认为是由于胆甾醇侧基体积
较大并且排列较密,使得空间位阻增大,限制了胶束“核”中胆甾醇侧基与药物
的相互作用,导致“核”粘度较低从而无法控制药物的释放行为。
O O
O
CH3 O O
O 3 O H
O Sn(OCt)
CH O H 2 O
+ 3 O O
H
H MePEO-b-PChCL H
H H
H
OH O
O
H OH
Cucurbitacin I HO
OH
O
图两嵌段共聚物 MePEO-b-PChCL 的合成
Fig. Scheme for the preparation of MePEO-b-PChCL block copolymer.
为提高在血液中两亲性聚合物载药胶束的稳定性和载药量,可将壳、核壳界
面或者核进行化学交联[11, 12]。但由于交联过程