文档介绍：万方数据
述·蛋白药物聚乙二醇修饰技术研究进展·综董惠钧,姜俊云,郑立军,庞俊星衬现埔┘殴煞莨旧镆┪镅芯渴遥蕉僖中国生化药物杂志年第卷第摘要:近年来,聚乙二醇修饰技术已经成为改良蛋白药物最有效的技术之一,得到越来越广泛的应用。目前已经有十余种聚乙二醇修饰的蛋白药物上市,在临床疗效和安全方面有优良表现。此文综述了蛋白药物聚乙二醇修饰技术的发展,特别是聚乙二醇定点修饰的新技术和新方法,并展望了聚乙二醇修饰技术的发展方向。关键词:蛋白药物;聚乙二醇;聚乙二醇修饰;定点修饰中图分类号:.:文章编号:———琂·琍琔/,聚乙二醇,是由乙二醇单体聚合而成的以羟基结尾的线性或分支状聚醚高分子化合物,具有高度的亲水性,在水溶液中有较大的水动力学体积,并且没有免疫原性,能改变药物在水溶液中的生物分配行为和溶解性,在其修饰的药物周围产生空间屏障,减少药物的酶解,避免在肾脏的代谢中很快被消除,并使药物能被免疫系统的细胞识别。蔷拦称芬┢饭芾砭批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。蛋白奘渭术由兰甏紫冉辛丝M匦匝芯俊年,第钟镁垡叶夹奘蔚牡鞍滓┪颬腺苷脱氨酶获得计呤校糜谥瘟贫庖呷毕葜⒕蒍,目前已经有多种奘蔚鞍滓┪锷鲜小。我国有许多科研人员正在开展奘蔚鞍滓┪锏难芯抗ぷ鳎⑷〉昧擞杏τ眉壑的成果1疚闹饕W凼鼍垡叶夹奘蔚鞍滓┪锛际醯淖新研究进展,特别是基于定点修饰的新技术和新方法,并对奘渭际醮嬖诘奈侍馓岢隽怂伎己驼雇奘渭裂≡对修饰剂的选择主要考虑以下龇矫妫南对分子质量猓的选择要综合考虑生物活性和药代动力学两方面的因素。已有的研究证明,修饰的蛋白药物在体内的作用时间与藕联的亢蚆,成正比,在体外的生物活性与偶联的亢椭猓煞幢龋τ弥猓蟮腜修饰蛋白药物会导致药物丧失绝大部分的生物活性【俊R酝的奘蔚鞍滓┪铮峁允境鲂奘后的蛋白药物较原型药物在生物活性和药代动力学性质上没有本质改变,现在普遍采用肘,大于母進。为修饰剂】。,的选择要根据实验确定,一般选择肘,段诘腜作为修饰剂;奘挝坏愕选择要根据蛋白质构效关系分析,选择不与受体结合的蛋白质表面残基作为修饰位点,这样修饰后的蛋白质能够保留较高的生物活性。常用的修饰位点有氨基修饰á舳税基的酰化修饰、赖氨酸侧链氨基的酰化修饰、Ⅳ端氨基的烷基化修饰Ⅳ然奘魏哇夏⌒奘危奘渭劣氚被反应的特异性依赖于修饰剂的化学性质与修饰位点的选择。对于修饰反应的特异性,奘渭恋姆⒄咕说谝淮第二代。在第一代小奘沃校琍交联的基团是赖氨酸的被汀暌话被涣6炔痪唬挥刑匾性,奘魏蟮牡鞍撞锸腔旌衔铮剐奘蔚鞍椎姆掷氪化和鉴定很困难,不利于工业化生产。如果称第一代饰为非定点修饰,那么第二代高奘卧蛳定点修饰匾煨孕奘方向发展。第二代奘沃校治赖氨酸￡.氨基定点修饰、』┒硕ǖ阈奘巍腚装彼岫ǖ阈饰、糖类残基和Ⅳ末端疶氧化定点修饰等。这些定点修饰有赖于新型奘渭恋目7ⅲS玫挠械ゼ籽趸垡二醇琺一丙醛,砝歹Q前泛k碌表;修饰剂的水解稳定性和反应活性取决于活化基团的稳定性和修饰反应的条件控制,特别是的控制。一般来说,奘渭恋姆从钚愿撸蚱湮榷性就差,容易水解;修饰后的蛋白活性、毒性和抗原性与腗,大小和修饰类型有关。一般随着增大,蛋白的活性损失也逐渐增加,另外不同的奘渭对蛋白的生物活性影响不同,等埔胢琥珀酰胺丙酸酯.,和琥珀酰丁醛.,琙采用低收穑日期:——作者简介:董惠钧,男,山西黎城人,博士,研究方向:生物