新型抗心律失常药物研究进展.ppt

文档介绍：新型抗心律失常药物研究进展
南京医大一附院
黄元铸
04-10-6
前言
根据大型临床试验的结果,过去20年来对抗心律失常药物长期应用的利弊进行了长时间的反思。
以导管为基础的非药物治疗使室上性心律失常与恶性室性心律失常的治疗产生了革命性变革
I 类抗心律失常药物的应用导致冠心病合并无症状性室性心律失常死亡率的增加。促使医学家转而研究III类抗心律失常药物。目前至少已有九种钾通道阻滞剂问世,药厂主要研究阻滞Ikr或Iks的药物,因为它们是心室的主要复极电流。心房的复极电流主要为Ito、Ik(Iku)。
上述心房与心室复极电流的不同为研发选择性的治疗室上性或与室性心律失常药物提供了基础。
III类药物另一优势是对心脏没有负性肌力作用,且既可口服又可静脉注射。。
NEW ANTIARRHYTHMIC AGENTS
Antiarrhythmic Agents
Cardiac Membrane Effects
Azimilide
Blocks /kr,/ks
Dronedarone
Blocks /kr,/ks,β1
Calcium channels
Tedisamil
Blocks /kr,/to,/Katp
Ersentilide
Blocks /kr and β1
Tercetilide
Activates /NA-s
Blocks /kr
Ambasilide
Blocks /kr,/ks
Almokalant
Blocks /kr
Sematilide
Blocks /kr
Dronedarone
1、Dronedarone的特性

O
C4H9
O
O
(CH2)2
N
I
I
C2H5
C2H5
Amiodarone(MW=682)
HCI
O
C4H9
O
O
(CH2)3
N
C4H9
C4H9
HCI
SR33589B/Dronedarone(MW=593)
CH3SO2NH
1、Dronedarone的特性
分子结构
从分子式上看,Dronedarone不含碘原子,其基本结构与胺碘酮相同,但在N端增加了亚甲基,在苯吡呋喃一侧增加了甲磺酰基团。该药在体内经脱西烷后形成-去丁烷化谢产物。现有资料表明,应用800mg(400mg,每日二次)后,血中Dronedarone可于14日后达稳态
电生理特点
用麻醉动物做实验表明,Dronedarone可抑制缺血引起的心律失常,减慢心率,具有胺碘酮同样的抗交感神经活性特征。在改变心室肌电生理特性和窦房结功能方面其效力至少与胺碘酮相同。Dronedarone组动物的QTc和动作电位时程有所延长,但远没有胺碘酮明显。

一个有关Dronedarone不同剂量抗房颤的临床研究已经发表。该试验用安慰剂作为对照,共纳入了270例患者,分组应用Dronedarone800、1200、1600mg/d(每日分两次服用),进行了6个月的随访,结果显示,与安慰剂相比Dronedarone的抗房颤效果明显。到试验结束,维持窦律800mg/d组仍有35%,而安慰剂组仅10%,药物所致的QTc延长仅在1600mg/d组中发现,平均延长39ms(P=);因不良反应而停药的22例患者均为胃肠道反应,主要是恶心、呕吐、腹泻等,未发现甲状腺、眼、肺、肝脏和神经系统的不良反应。房颤及复律后使用800mg/d Dronedarone有效且安全,不良反应很少。