文档介绍：华中科技大学
硕士学位论文
群体PK中的非线性混合效应模型及SDE模型研究
姓名:赵蕾
申请学位级别:硕士
专业:概率论与数理统计
指导教师:万建平
2011-05-13
华中科技大学硕士学位论文
摘要
药物动力学是通过建立数学模型研究药物在体内变化的动态规律,包括药物在体
内的吸收,分布,代谢和消除过程。药物动力学建模具有很大的优势和广泛的应用,
尤其是在新药研发方面,由于新药研发耗费大,效率低,因此需要我们提高实验设计,
构建合适的模型,寻求最优的方法来估计 PK/PD 参数,从而指导临床实践,达到最优
效果,使毒副作用降到最低。
首先,本文介绍了药物动力学在近 40 年来的发展,从初始的简单模型如房室模型,
一般的剂量-效应模型,到后来基于生理变化的复杂模型,如反馈模型。特别的,针对
不同的病人对于药物的反应不同,引入了群体药物动力学,重点介绍了非线性混合效
应模型在群体药物动力学中的应用,并且探讨了基于随机微分方程(SDE)的非线性
混合效应模型在模型优化、判别及诊断方面的优点。
其次,本文采用 R 统计软件,建立群体药物动力学数学模型,并采用计算机模拟
病人数据,建立了线性混合效应模型和非线性混合效应二室模型,通过统计分析,得
到了药物在体内变化的动态规律,进一步得出混合效应模型的优点,可以更加有效的
处理分组数据。而构建的非线性混合效应模型可以更好地分析病人的数据,确定其随
机效应和固定效应参数,得到很好的模拟效果,为新药研发及个性化给药提供了很好
的借鉴。
最后,我们举例说明,基于 SDE 的非线性混合效应模型在建模方面的优化及诊断
功能,可以预计,这种模型在将来必定会发展得更加完善。

关键词: 房室模型,线性混合效应模型,非线性混合效应模型,群体 PK/PD 模型,极大似然
函数,随机微分方程。
I
华中科技大学硕士学位论文
Abstract
ics research on the dynamic law of drug in the body through setting up
the mathematics models. It contains the procedure of absorption, distribution, metabolism
and elimination. ics models has great advantage and widely application,
especially in the drug research and development aspects. For many reasons, drug research
and development costs much and has low , it needs us to improve
experimental design, build appropriate mathematics models and seek the optimal methods to
estimate the value of parameters of PK/PD. It can guide the clinical practice, reaching the
best effect, deciding the safe dosage levels and reducing the side effects.
This paper introduces the development of ics in the forty years, from the
initial simple models such partmental models, generally dosage--effect models to
complex models based on physiological change in the body such as the feedback models.
Especially, for different patients have different effects on the same drug, population
ics has its importance. We emphasis on the introduction of nonlinear mixed
effects models in the population ics, and explore the advanta