文档介绍：胰岛素抵抗及胰岛素抵抗综合征研究展望 1988年Reaven提出著名的“X综合征”的概念〔1〕,这在胰岛素抵抗(IR)认识史上是一个新的里程碑。他不仅大大推动了糖尿病的研究与防治,刷新了对糖尿病机制及防治的认识,同时还促进了包括内分泌及代谢病、心血管疾病、肾脏病、妇产科学以及药学等多学科的交叉渗透。故自90年代以来一直成为世界医学前沿的一大亮点。现就当前研究中最新进展的一些重要问题作一简要讨论,以供今后研究参考。一、临床流行病学研究/胰岛素抵抗综合征(IRS)流行病学:2型糖尿病普遍存在IR早已定论。但2型糖尿病中究竟有多少人有IR则缺乏准确数据。最近Haffner等采用改良FSIGT微小模型法测定了479例2型糖尿病,以胰岛素敏感指数≥×10-4min-1*μU-1*ml-1(高于非糖尿病者的中位数)定义为对胰岛素敏感,结果胰岛素敏感的2型糖尿病为37例(8%),而2型糖尿病中有IR者占442例(92%)〔2〕。在大规模人群中的IR患病率的调查资料极为有限。Bloomgarden估计在美国人中7 000~8 000万人有IRS,占美国人口的1/3〔3〕。这是一个十分惊人的数字! IRS的患病率近来也开始进行研究。一项888例的多国群体研究表明IRS中糖耐量低减(IGT)+血脂异常+高尿酸血症+高血压的联合流行率可高达81%。在中等报告上海0~49岁人群随机抽样的771例男性和1 189例女性IR流行情况。以高血糖、高血压及血脂异常兼具者为全代谢综合征。结果,标化后的患病率分别为超重%,肥胖%,糖尿病%,空腹血糖异常升高(IFG)/IGT%,高血压44%,血脂异常%,全代谢综合征%。在正常体重〔体重指数(BMI)~25〕,超重(BMI5~30)及肥胖(BMI>30)三组中全代谢综合征的患病率分别为%、%及%。进一步将正常组按BMIkg/m2分为两组,发现BMI>23者全代谢综合征的相对危险度较BMI<23者高2~4倍。因此,作者等提出对中国人IRS、BMI>23的人群应进行干预〔4〕。/IRS危险因素的临床流行病学研究:近年的一些研究与过去的研究比较有如下显著特点:多为前瞻性、多中心、大样本、长期纵向列队+横断面分层研究,如胰岛素抵抗粥样硬化研究(IRAS)为期4年,纳入对象1 625人。Reaven正在进行的一项“IR预示心血管疾病”的研究以及明尼苏达一项社区研究亦均为5年。而历时最长,规模最大的研究当首推英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)。过去的研究多为小样本,短时间,实验室或临床的断面研究。另一重要特点是现在研究是以心血管事件及(或)冠心病死亡例数作为直接的临床“硬终点”,而心电图变化及生化参数仅作为亚临床替代性终点。这些以循证医学原则指导的随机对照试验,其结果的论证强度及可信度大大超过以前的试验。将人群按IR轻中重分层,分析不同层面人群心血管疾病事件发生差别,Reaven发现在IR最严重的一组健康非糖尿病人群中心血管疾病事件发生率最高,占18%;中度组8%,而IR最轻组则为零。再度证明IR为冠心病强力的预告因素。在IRAS试验中,Festa等发现在非洲裔、西班牙裔及欧洲裔美国人中非糖尿病、糖尿病及IGT人群中血清胰岛素原与低密度脂蛋白(LDL)颗粒大小呈负相关,小而密LDL具有更强的致动脉粥样硬化的作用,此LDL亚类之增高为IR的重要特征〔5〕。其他研究发现,不同年龄,不同种族人群中均普遍存在IR,但有差异性,提示IRS有明显异质性,同时也至少可部分地解释一些试验结果之间的差异性。二、IR的分子机制〔3,6〕胰岛素信号转导级联/网络中胰岛素受体(IRc)、胰岛素受体底物系列(IRSs)及其下游的PI-激酶(PI-3K)系统的障碍为近年研究的主攻方向。在这方面以Joslin糖尿病中心的Kahn及White等的研究组成绩最著。自1991年以来,他们及其他学者已发现IRSs成员6个,目前正对其生理、病理意义进行深入研究。其中以IRS-1及IRS-2研究较多。采用去基因(knockout)小鼠研究发现:IRS-1去基因(IRS1-/-)小鼠,PI-3K活性降低,IRS-2表达及其磷酸化代偿性增加,伴IGT,肌、脂细胞IR以及对胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)抵抗而致生长滞顿。IRS-2去基因(IRS2-/-)鼠出现中度至严重IR,伴早期β细胞功能衰竭,出现糖尿病。IRS-3/IRS-4去基因鼠无上述异常变化。IRc去基因鼠:宫内发育正常,但出生后很快发生酮症酸中毒。肝特异性IRc去基因鼠,可致严重IR,高胰岛素血症,IGT及对外源性胰岛素的抵抗〔7-9〕。由上可知,IRS-1-/-及IRS-2-/-鼠均呈现糖脂代谢异常,均有IR。但二者作用程度不同,且呈现明显组织选择性和异质性。一般而论,IRS-1主要作用于骨胳肌