文档介绍：具有多靶标作用GSK-3抑制剂的设计与活性研究
王悦、刘伶、张文婷、姚建武,张丽娜,姜凤超*
华中科技大学同济医学院药学院,武汉(430030)
摘要:目的:设计合成对β-分泌酶和GSK-3均有抑制作用的化合物, 验证利用药效图模型设计多靶点作用药物的可行性,设计活性强、副作用小的作用于AD的药物。方法: 在数据库中利用相应的药效图模型寻找具有活性的母体结构,并进行相应的结构修饰,合成设计的化合物并进行相关的活性测定。结论:设计的化合物对β-分泌酶和GSK-3等靶点均具有一定的抑制作用。
关键词:药效团模型;β-分泌酶抑制剂;GSK-3抑制剂;多靶点作用药物
鉴于早老性痴呆(AD)具有病程长、病因多、发病机制复杂的特点,设想如果能够对AD的形成过程中的多个步骤进行控制,将更具有潜在的治疗价值。
由Aβ聚集形成的老年斑及tau蛋白过度磷酸化引起的神经元纤维缠结处于AD产生的早期阶段。因此抑制Aβ的产生及tau蛋白过度磷酸化能从根本上阻断AD的发生,是目前研究的热点课题。目前,针对老年斑主要成分Aβ的清除, 对β-分泌酶、γ-分泌酶的抑制是主要靶点[1]; 减少tau蛋白过度磷酸化,GSK-3抑制剂是研究热点[2]。然而,单独对其中一种酶进行抑制,经常会同时影响该酶的其它底物,具有较大的不良反应。设想设计合成对两个靶点同时作用的抑制剂,在实际应用中可减少使用剂量,从而得到具有高效低毒的化合物。
按照药效团模型的概念,化合物如果能够符合药效团模型,就有可能具有相应的药理活性。以此类推如果该化合物同时符合两个以上的药效团模型,则有可能同时作用于两个以上的靶点,从而提高化合物的生物利用度,增强药理活性,降低毒副作用。
以多种已报道的具有较好生物活性的GSK-3抑制剂为训练集建立药效团模型。在此模型及已建立的γ-分泌酶抑制剂药效团模型的基础上,对本实验室已设计合成的β-分泌酶抑制剂进行结构修饰,以期得到对GSK-3及β-分泌酶均具有较好抑制活性的结构新颖的先导化合物。采用合适的方法对所设计的化合物进行合成并分析,纯度较高的化合物进行GSK-3抑制及γ-分泌酶抑制的药理实验。将药理实验结果返回计算机辅助药物设计系统,验证药效团模型及设计的结果,为化合物的进一步筛选和改造打下基础。
1、多靶点作用抑制剂的设计与合成
-分泌酶抑制剂的药效团模型,在MDDR数据库中搜索出系列符合药效团模型的化合物,并对其中的化合物进行修饰和虚拟筛选;同时结合GSK-3抑制剂的药效团模型[3]和GSK-3具有两大对称亚基的结构特征设计出一类结构对称的化合物,含芳香环来增加环芳香性,环上不同部位含取代基改善化合物的亲水/疏水性。设计出的化合物结构如下(图1),叠合结果见图2:
1c R= H
2c R= o-CH3
3c R= m-CH3
4c R= p-CH3
5c R= m-Cl
6c R= p-Cl
7c R= o-OCH3
8c R= p-OCH3
9c R= m-NO2
图1 所设计的化合物的结构
目标化合物活性的虚拟预测与类药性分析设计的化合物利用β-分泌酶抑制剂和GSK-3抑制剂的药效团模型进行虚拟活性预测和类药性分析。结果显示,设计的化合物对相应的靶点均具有一定的活性,其中对β-分泌酶的预测