文档介绍：本科生毕业论文
论文题目:
阿尔茨海默病的发病机制中炎症反应的研究进展
中炎症反应的研究进展
学校:
徐州医学院
院部:
药学院
专业:
临床药学
学号:
0916111008
姓名:
华秋
指导教师:
刘毅
实习单位:
徐州医学院
论文工作时间: 2012 年 9 月至 2012 年 10 月
目录
摘要 3
1前言 4
2正文 4
AΒ沉积与炎症的关系 4
Aβ的异常沉积 4
胶质细胞的激活 5
AD发病过程中NFκB对炎症的调节作用 6
NFκB的组成和功能 6
NFκB在AD中调节作用 7
3 AD发病过程中胆碱能抗炎通路的作用 7
胆碱能系统的构成与功能 7
胆碱能抗炎通路 8
CAP在AD中的作用 8
4 抗炎药物对AD的治疗作用 9
5 展望 9
3 结语 10
参考文献 11
致谢 14
阿尔茨海默病发病机制中炎症反应的研究进展
实习生:华秋 0916111008 药学院临床药学专业
指导教师:刘毅徐州医学院药学院
摘要
摘要:AD的发病可能与Aβ沉积所致的慢性炎症有关,抗炎治疗能有效的延缓病程。目前对炎症反应的研究主要集中于Aβ沉积机制的假说、核转录因子κB(Nuclear factor κB,NFκB)调控通路的作用、以及胆碱能神经系统功能性改变等方面。本文就上述相关问题对AD的发病机制中炎症反应的作用进行综述。
关键词:阿尔茨海默病;β淀粉样肽;炎性因子;胆碱能受体
1 前言
阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性变疾病,以进行性认知功能障碍、精神行为异常及生活能力减退等为主要表现,是痴呆病中最常见的类型。由β淀粉样肽(βAmyloid peptide,Aβ)沉积形成的老年斑(Senile plaques,SPs)、高度磷酸化Tau蛋白聚集形成的神经元纤维缠结(Neurofibrillary tangles,NFTs)及神经元丢失构成AD脑组织中典型的神经病理形态改变
2 正文
1 Aβ沉积与炎症的关系
Aβ的异常沉积
Master等在1985年从AD脑内的淀粉样肽纤丝中分离到一种分子量为39 000和43 000的多肽,并命名Aβ,由其淀粉样前体蛋白(βAmyloid peptide precursor,APP)在β分泌酶和γ分泌酶的作用下裂解产生。全长的APP可在Aβ16残基处被α分泌酶水解,产生可溶性APP(Secreted form of APP,SAPP)片段及C末端片段。SAPP是被认为具有神经元保护和促生长作用,而Aβ具有神经毒性作用;脑内Aβ代谢途径及SAPP代谢途径哪个占优势,对AD的病理及疾病进展起决定作用。关于AD发病机制的体外研究和动物体内试验以及APP转基因小鼠模型的研究结果表明,异常沉积的Aβ可能是AD中炎症反应的激发因子,它通过持续地激活炎症修复机制将正常情况下的急性反应转变为慢性的炎症损伤〔2〕。炎症是Aβ沉积引起的继发性反应,也是导致神经元退行性变的重点因素,是机体对于刺激的一种防御反应。
胶质细胞的激活
有证据表明AD患者脑内存在强烈的局灶性炎症反应,SPs附近有激活的小胶质细胞和星形胶质细胞,且小胶质细胞的激活早于星形胶质细胞。而体外研究证实了Aβ诱导星形胶质细胞前体炎性介质表达上调和趋化因子释放,导致小胶质细胞活化。在AD的动物模型APPV717转基因小鼠的研究中发现,神经胶质细胞的激活比SPs的形成早3个月,却晚于NFTs的形成〔3〕。说明神经胶质细胞的激活可能是SPs形成的一个原因。参与炎性反应的细胞主要有星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞。早期这些细胞激活后可对Aβ进行清除,但大量激活后可释放多种细胞因子、趋化因子、补体及其激活物〔4〕。
小胶质细胞的激活
小胶质细胞活化可通过释放金属基质蛋白酶来降解Aβ,阻止AD 中Aβ沉积和SP的形成,在抗体介导下小胶质细胞还可对Aβ进行清除〔5〕。可是小胶质细胞虽然能降解Aβ,但这种能力是不完全的,它们之间的相互作用导致多种信号转导途径的激活,如使小胶质细胞产生大量的炎性因子、神经毒性物质及兴奋性毒性分子,最终导致神经元损伤〔6〕。Aβ与小胶质细胞膜上受体结合,或通过与载脂蛋白E(ApoE)结合后作用于ApoE受体,再通过Src家族的酪氨酸激酶Fyn、Lyn和Syk等激活细胞外调节激酶(ERK)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路,触发神经细胞损伤的信号通路,导致神经细胞受损〔7,8〕。
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