文档介绍：第二部细菌的耐药早在1945年,青霉素的发现者AlexanderFleming在他的诺贝尔奖演讲中就指出:“青霉素的过分销售将会引起耐药”。此后,细菌耐药问题一直没得到重视,终于在过去的十年里世界范围内出现了耐药危机。抗生现象与细菌耐药(一)抗生现象自然界微生物可以产生抗生素,是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物。微生物产生抗生素有两方面的意义:(1)自身的负反馈调节:即抑制自身蛋白质合成和酶功能活动,从而降低生长期那种迅速、旺盛的代谢过程,节约能量消耗,为进入静止期作好准备;(2)杀灭其他微生物来保证自己的生存。为了不被其他微生物所产生的抗生物质侵入与杀灭,细菌必须加强自身耐受和抵御这些外来抗生物质的能力,这就是自然界微生物间存在的抗生现象。抗生现象与细菌耐药(二)耐药机制1)产生灭活酶如β-内酰胺酶(BLA),改变抗生素结构。2)改变靶位蛋白如青霉素结合蛋白(PBPs)。3)降低抗生素在菌体内积聚。a改变外膜通透性。b增强外流(efflux),使进入菌体内抗生素迅速外流。PBP的改变是革兰阳性菌耐β-内酰胺类抗生素的最主要的机制;而在革兰阴性菌中BLA是最普遍的;通过主动流出引起的细菌耐药是近20年(1980)发现的;迄今已报道的具有主动流出机制的致病菌有大肠杆菌、金葡菌、表葡菌、绿脓杆菌、空肠弯曲杆菌等。能被细菌流出机制泵出菌体外引起耐药的抗菌药物有四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素类、b-内酰胺类,其中研究较多且较肯定的为四环素类和氟喹诺酮类。超广谱β-内酰胺酶(extendedspectrumβ-lactamasesESBLs)ESBL系β-内酰胺酶中的一种,与近来耐药菌发展和新抗生素开发关系密切,是越来越受到重视的BLA之一。ESBLs是β-内酰胺类抗菌药物面临的一个严重问题。其特点为:;,常多重耐药,易引起院内爆发流行;,Ⅰ、Ⅱ、III代头孢菌素及单环类抗生素,故对以上各类抗生素均存在不同程度耐药;。MRSA(methicillin-usaureus)即耐甲氧西林金葡菌。其耐药机制为PBP改变所致,即由于金葡菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白。正常情况下,金葡菌含有5个PBPs,其分子量及功能分别为:MRSA中多了一个78KD的PBP2a,这种MRSA特有的PBP2a不但与β-内酰胺类抗生素亲和力均极低,而且具有其它高亲和力的PBPs的功能。当其它高亲和力PBPs与β-内酰胺类抗生素结合后,PBP2a可取代其功能而不被抗生素杀灭。MRSA实际上早已不是单纯对甲氧西林耐药的问题。由于PBP2a可被β-内酰胺类抗生素,如青霉素类、头孢菌素类和头霉素所诱导,可形成对以上各类β-内酰胺类抗生素高度耐药的菌株。MRSA基本特点金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)1医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3,特别常见于老年人和危重患者1MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1MRSA对常用抗菌药的耐药率:高度耐药者:红霉素、克林霉素、庆大霉素和TMP;原来耐药率较低的8种氟喹喏酮类的耐药率以2%-6%增长到12%-62%;对新开发的新型β-内酰胺类抗菌药也不同程度的耐药如头孢匹罗cefpirome(第四代头孢)对MRSA的MIC90为128mg/l亚胺培南imipenemMIC90100mg/L美洛培南meropenemMIC9050mg/L对未来细菌耐药的挑战,我们的应对措施:发现新的抗菌药物及其毒性抑制剂研制社区和医院获得性感染的有效疫苗设计价廉快速的可用于床边和实验室诊断的检测方法执行WHO关于医院和社区感染的治疗指南其中最艰巨的任务是减少抗生素的滥用。第三部分抗生素分类按PK/PD分类可将抗生素分为三类::包括大多数内酰胺类抗生素、林可霉素类;:包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类和二性霉素B等;:如阿奇霉素等大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。浓度依赖性PK(药代动力学) 描述血浆中药物浓度感染部位的渗透性PD(药效动力学)敏感性–MIC浓度/时间依赖性的杀菌力抗生素后效应(PAE)PK/PD药时曲线与抗菌作用模式各类抗生素特点一、时间依赖性抗菌药物抗菌作用与同细菌接触时间密切相关该类药在大约4-5倍MIC时杀菌率处于饱和,更高的浓度也不可能产生更高的杀菌作用,且此类药无PAE或短PAE,故药物浓度低于MIC时细菌即快速恢复生长。所以要求给药间隔时间中血药浓度均高于MIC。因而对于半衰