文档介绍：浅谈拉米夫定的合成工艺【摘要】目的改进抗病毒药拉米夫定的合成工艺。方法以L-薄荷醇为起始原料,经酯化、氧化、环合、取代、缩合、还原6步反应制得抗病毒药物拉米夫定。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、IR、MS谱确证,%,改进后的工艺操作简便,成本低廉,有利于工业化生产。【关键词】拉米夫定;抗病毒药;工艺改进;L-薄荷醇【中图分类号】R914【文献标识码】B【文章编号】1004-4949(2019)10-0655-02拉米夫定,英文名Lamivudine,又称3-TC,为核苷类逆转录酶抑制剂,是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物,是由加拿大葛兰素威康公司开发的核苷类抗病毒药物,于1995年获美国FDA批准上市[1]。其化学名为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟***-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-***。目前临床上用于治疗慢性乙型肝炎、失代偿期肝硬化以及HIV感染[2]。1合成路线有关化合物1的合成报道较多,本文作者综合文献[3-5]的合成工艺,以L-薄荷醇为起始原料,在对***苯磺酸催化下与L-酒石酸发生酯化反应,再经过高碘酸钠氧化生成乙醛酸L-薄荷酯(2),化合物2在乙酸催化下与2,5二羟基1,4二噻烷发生环合反应生成(2R,5R)-5-羟基[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(3),化合物3与***化亚砜进行取代反应生成(2R,5S)-5-***-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(4),化合物4不经分离,在氢化钠催化下与胞嘧啶缩合生成(2R,5S)-5-(胞嘧啶-1'-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(5),最后化合物5经氢化铝锂还原生成目标化合物拉米夫定(1)。本工艺路线对主要中间体2、5的合成工艺进行了改进。中间体2的制备,文献[3]采用强酸性阳离子交换树脂为催化剂,***仿为溶剂,考虑到离子交换树脂预处理复杂,反应时间长达40h,本工艺中改用对***苯磺酸为催化剂,正己烷为溶剂,20h反应基本完全;文献[3]采用高碘酸为氧化剂,四氢呋喃为溶剂,以无水***萃取中间体2,新工艺中采用高碘酸钠为氧化剂,甲醇为溶剂,革除了无水***的使用。改进后的工艺降低了成本,缩短了反应时间,简化了操作,%%。中间体5的制备,文献[4]的方法是:化合物4与六***二硅氮烷保护的胞嘧啶缩合得到5,实验结果表明收率小于50%,本工艺采用氢化钠与胞嘧啶先形成钠盐,再与化合物4回流的方法,%,且操作简单。拉米夫定的制备,文献[5]的方法是化合物5经四氢铝锂还原后用柱色谱进行纯化,操作繁琐,本合成工艺参考文献[6]的方法,在反应完毕后加入乙醇,过滤除去无机盐,减压浓缩后用乙醇重结晶得到目标物拉米夫定。中间体3、4的制备主要参照文献[4]的方法进行,仅适当调整了投料比例。目标产物的总收率为262%。改进后的工艺操作简便,成本低廉,有利于工业化生产。2合成实验熔点用RY-1型熔点测定仪测定,温度未经校正。1H-NMR谱采用BrukerAV-300型核磁共振仪测定,TMS为内标。红外光谱用NilcoletImpact410型红外光谱仪测定,固体KBr压片。质谱采用Agilent1100ESI/MS型质谱仪测定。所有试剂均为化学纯。(2