文档介绍：新型药物噁唑类中间体开发研究可行性报告
郑州大学
郑州银通环保技术有限公司
2004年8月18日
概述
(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-噁唑-5-甲基丁酸酯是新一代噁唑酮类抗菌药Linezolid的重要中间体。 Linezolid是一种最新的全合成化学抗菌药物。Linezolid的化学名称为(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-噁唑-5-甲基—乙酰胺。Linezolid是20世纪90年代,由pharmacia∝Upjohn公司,首先研制成功。并于2000年4月18日在美国已批准上市,Linezolid是第一个应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药,该药结构和作用机制独特,不易产生耐药性。美国有关机构进行了2000多种病菌实验与相关性能评价表明:Linezolid具有广谱抗菌、剂量小,毒性小、副作用少。突出优点是:很少产生较叉耐药性,高度有效,特别是目前现有的抗菌药物不能有效抑制的细菌,如甲氧西林耐药金葡萄球菌(MRSA),耐青霉素肺炎球菌,耐万古霉素肠球菌等具有良好的抗菌效果。
Linezolid从早期来抑制革兰氏阳性菌蛋白质的合成,他束缚了23S粒核糖RNA并阻止70S核糖体的生成。70S核糖体的生成对RNA变形和蛋白质合成时非常重要的。该药物在口服1-2小时被快速彻底的吸收,并达到血浆浓度的峰值。虽然食物可以缩短达到最高浓度的时间,但整个曲线下的持续面积与有无食物无关。因此它可以随食物或不随食物服用。
临床证明,Linezolid经静脉注射或口服后,对抑制万古霉素的肠霉素(VRE)传染病的彻底治愈占97%,并且对治疗苄甲基噁唑青霉素的黄葡萄糖引起的肺炎,顽固或非顽固的皮肤炎以及皮肤组织的传染病有明显的疗效。
作为第一类阻止早期革兰氏阳性菌蛋白质合成的抗生素。Linezolid有着广阔的发展前景, Linezolid不仅用于治疗耐多种药物的G+菌和结核杆菌感染。而且对耐万古酶素肠球菌(VRE)引起的菌血病,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的肺炎、皮肤感染,以及耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)引起的菌血病有良好的疗效被认为是一种极具应用价值的新型抗菌剂。最近国内也开始了对该药性能方面的研究,发现该药物抗菌谱广,抗菌活性强,细菌对这种药物与其它类合成药之间无交叉耐药性,而且还未发现病菌对此类药物的抗药性,因此,可以判定Linezolid将会在近年内被推广,并且会成为抗生素类的主打药物,但国内没有进行这方面的研究。
目前世界上许多发达国家如日本、法国、德国等正在大力进行噁唑烷酮类药物的研究,因此研究Linezolid中间体对我国噁唑烷类药物开发具有推动作用。
项目的社会意义、进展及必要性
抗菌药物的发明和应用是20世纪医药领域最伟大的成就之一。到目前为止,经常用于临床的制剂也有250多种,这些药物在人类与致病微生物的斗争中起到了举足轻重的作用。早在19世纪之处,曾经横行一时的梅毒、肺结核、鼠疫以及战争创伤感染夺取了无数人的生命。由于抗菌药物的发明和应用,挽救了无数的生灵。抗菌药可以称做人类健康的
“守护神”。但是,多年来发生了抗菌药的过度使用甚至滥用。科学研究早已证实,致病细菌与药物多次接触后,对药物的敏感性下降甚至消失,致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。金黄色葡萄球菌对常用抗生素青霉素G的耐药率,在20世纪40年代仅为1%,至20世纪末就超过了90%;由淋球菌感染所致的淋病原本经青霉素G治疗可望迅速痊愈,如今60%的淋球菌都对之产生了耐药性。“链霉素+异烟肼+利福平”曾是名满天下的治疗肺结核的“三剑客”,但如今许多医生都看到了一个残酷的现实:结核杆病菌出现了多重耐药性,许多结核病病人的病情根本得不到控制。如何解决细菌的耐药性呢?首先必须控制抗菌药的过度使用问题。国家食品药品监督管理局安监司司长白慧良在召开的“全球化与中国医药健康产业”论坛上表示:从2004年7月1日起,全国所有零售药店必须凭医生处方销售抗菌药。这是我国实施的控制抗菌药滥用问题的具体措施,实施这一措施可以有效的控制细菌的耐药性发展速度。但是,细菌的耐药性随着药物的长期使用,总会出现。必须开发新的抗菌药才能抵御细菌的侵害是当前国际国内医药界认真研究的重要课题。
Linezolid是第一类阻止革兰氏阳性菌蛋白质合成的抗生素,对革兰氏阳性菌原体的蛋白质合成有着独特的抑制作用,它可以束缚23S核糖体RNA并阻止70S核糖体的生成。由于Linezolid具有抗菌活性强、抗菌谱广,而且它其它抗生素无交叉抵抗作用。到目前为止未发现病菌对该药的耐药性,因此近年来,其药物合成成为研究热点之一。

技术力量强:郑州大学绿色化工研究所技术力量雄厚,梯队结构合理。参加本项目的研究人员包括了三名博士研