文档介绍：肿瘤个体化治疗靶标检测方案(2009及2012版)
美国肿瘤研究学会(AACR)前主席David Sidransky :肿瘤是由遗传变异和表观遗传变异累积所致,虽然我们目前还不太可能改变基因,但是我们可以寻找肿瘤细胞中驱动癌变过程的基因,95%的癌症是由这些癌基因所导致。
临床肿瘤学杂志:随着更多的驱动突变被发现,可以预见各种并存突变将越来越多,并愈加复杂。多通路、多靶标并行检测必将大有作为;美国国家肿瘤研究所基金支持的肺癌突变联盟,正在对10种致癌基因进行并行检测,这些基因的改变与某种特定的治疗密切相关。
2012 ASCO 第四十八届美国临床肿瘤学会年会主席Miahael :现在比任何时候都更需要合作,科学家、临床医生和患者之间的合作,以进一步推进各种靶向疗法的发展和为肿瘤提供最有效的治疗。
肿瘤治疗在经历了局部治疗时代和化疗时代后,正逐步走向强调系统治疗时代。随着肿瘤基因组计划的深入展开,肿瘤患者的个体差异将被全面揭示。同时,大量靶向药物获得批准进入临床应用加快了肿瘤个体化治疗前进的步伐。在肿瘤个体化治疗时代,不仅需要临床肿瘤专家对肿瘤诊治有全面的认识,同时需要专业的生物技术机构对肿瘤进行基因层面的诠释。
靶向药物及分子靶标的发展给肿瘤的诊断及治疗带来革命,靶向药物通过特定靶位发挥治疗作用,决定了任何一种靶向药物只能杀灭部分肿瘤细胞、只对部分患者有效。特异肿瘤分子标记物(靶标)是识别肿瘤患者个体差异的重要依据,实现对这些靶标的检测室实施肿瘤个体化治疗的前提和基础,肺癌基因体细胞检测成为临床常规检查,成为个体化治疗的标准程序。如EGFR基因突变检测和EML4-ALK融合基因的检测。
随着研究的深入,人们已经意识到检测单一靶标的指导意义存在明显的局限,单一靶标检测能预测具体某个药物的疗效,实现为药物选择适合的患者,临床上也更需要通过靶标检测为患者选择适合的药物。通过系列的靶标检测能够实现。
肿瘤基因组研究已经证明多种肿瘤中并存多种驱动基因突变。人们逐渐明白肿瘤是由一群具有不同分子特征的肿瘤细胞细胞簇聚集而成,它们有着不同的预后和药物反应性。期望出现一种能消灭患者体内所有不同肿瘤细胞簇的药物是不可能的,但通过扫描肿瘤患者携带的已知靶标,筛选最佳药物组合,消灭变动中的优势肿瘤细胞簇,将肿瘤变成真正意义的慢性病。
目前常用的检测技术扫描肿瘤靶标,面临的问题:1、需要使用的样本量较大;2、增加系统误差;3、检测过程耗时费力费用昂贵,难以实现规模化。
液相芯片技术是被证实并运用的多靶标并行检测平台,可以同步检测同一样本多达一百个靶标。如检测80个位点基因突变,液相芯片只需在一个反应管内即可完成所有位点的检测,所用样本量和时间与检测单一靶标相同,尚可减少不同管反应导致的误差,检测结果重复性高,适合临床应用。
未来的医生特别是肿瘤医生不可能在临床执业中只关注一种肿瘤,随着分子靶向药物的广泛应用,肿瘤将不仅仅按部位细胞形态分类,而是依赖于分子分型。例如克卓替尼为针对为数不多的携带ALK融合基因的肺癌亚群患者研发的靶向药物,现发现对淋巴瘤、神经母细胞瘤、炎性乳腺癌、肌纤维母细胞瘤有效。这些肿瘤中的部分类型可能会增加一个新名字:ALK融合型肿瘤。
标靶检测对抗肿瘤药物临床应用的意义
临床应用
检测项目
应用
注释
1的mRNA表达水平与铂类药物应用
1、↓铂类药物敏感。2、↑铂类药物耐药。
1核苷酸切除修复交叉互补组1,核酸外切除修复家族中重要成员,参与DNA链的切割和损伤识别,其表达高低直接影响DNA修复的生理过程,1表达,且差异很大,参与铂类药物耐药的发生。呈负相关。提示:1 mRNA表达水平可明显提高治疗有效率及患者生存期。
BRCA1基因的mRNA表达水平与铂类及抗微管药物应用
1、↓铂类药物表现敏感。2、↑铂类药物表现耐药。3↑紫杉类及长春碱类抗微管药物表现敏感。4、↓紫杉类及长春碱类抗微管药物表现耐药。
重要的抑癌基因,通过作用于γ-微球蛋白,在中心粒的复制中起负性调节作用(中心粒的正确复制是保证有丝分裂正常进行的重要因素,此过程的失调可使细胞异常分裂,最终导致肿瘤的形成)。临床应用中如BRCA1的mRNA低表达时应用铂类药物显著延长生存期。反之接受紫杉类/铂类药物比只接受铂类药物明显延长生存期。
TUBB3基因的mRNA表达与抗微管药物应用
1、↓紫杉类及长春碱类抗微管药物表现敏感,疗效较好,中位生存期较长。2、↑紫杉类及长春碱类抗微管药物表现疗效较差。
Ⅲ型β微管蛋白(TUBB3),细胞内微球蛋白分α、β两个亚型,是细胞骨架的重要组成部分,是有丝分裂时纺锤体的基本组成单位,也是抗微管药物的主要作用靶点,其中3型β微球蛋白与抗微管化疗药敏感性的关系最为密切。如NSCL