文档介绍：第17章药物安全性评价和GLP实验室广州中医药大学药学院药理学教研室******@(用途)毒性反应受害地区受害人数1889~1950甘***(驱虫、牙粉、通便)***中毒欧、美、亚死亡儿童>585人1900~1949蛋白银(抗炎、消毒)银质沉着症欧、美>100人1930~1960***(头癣)***中毒各国死亡>10000人1922~1970氨基比林(解热镇痛)粒细胞缺乏各国死亡>2082人1940硫代硫酸钠金(风湿、哮喘)肝、肾、骨髓损害各国约1/3用药者1935~1937二硝基酚(减肥)白内障欧、美万人失明,1人死亡1937磺***酏,二甘醇作溶剂(抗菌消炎)肝肾损害美国358人中毒,107人死亡1953非那西丁(解热镇痛)肾损害、溶血欧、美、加死亡500人,肾病2000人以上1954二磺二乙基锡(治疥疮、粉刺耳)神经毒性、脑炎、失明法国死亡110人,中毒270人1956三苯乙醇(治高脂血症)白内障、阳痿、脱发美国>1000人1959~1961反应停(治妊娠反应)海豹样畸形儿欧、美、日>10000人,死亡5000人1960异丙肾上腺素气雾剂(平喘)严重心律失常、心衰英、美、澳死亡3500人1963~1972***碘喹啉(治肠炎)骨髓病变、失明日本中毒>7856人,死亡率5%1933~1972已烯雌酚(治先兆流产)***腺癌(女)美国>300人1968~1979普拉洛尔(抗心律失常)角膜、心包、腹膜损害美国>2257万人70年代至世纪末四咪唑(TMS)驱虫药迟发性脑病各国60年代到世纪末氨基糖苷类抗生素(抗感染)耳聋各国我国>100万人耳聋2004关节炎镇痛药“万络”心肌梗塞和心脏猝死各国>6万人20-21世纪重大药害事件简表药物非临床安全性评价产生的背景国际经济合作与发展组织(OECD)提出了新化学物上市前的最低限度的安全性评价项目制定了一系列的毒性实验准则凡按此实验准则进行的毒理学实验,成员国间相互承认和接受*第1节药物非临床安全性评价药物非临床安全性评价指在人临床实验之前的毒理学实验研究,即按照规定的毒理学程序和方法评价药物对机体产生的有害反应,并外推到通常条件下应用药物对人体和人群的健康是否安全。研究内容:评价药物的毒性反应判断剂量和时间与毒性的关系:最小中毒量、最小致死量、毒性反应的起始和持续时间确定药物毒性的靶器官、中毒机制、毒性反应的性质与可逆性、毒性剂量与安全范围*,支持I期临床研究。,以及可接受的安全剂量范围。,发现任何潜在和未知的毒性。。*,反应的敏感性不同,甚至有质的差异→假阳性、假阴性;如,沙利度***。,存在高浓度向低浓度外推的不确定性。,对发生率较低的毒性难于发现→小数量动物向大规模人群外推的不确定性。、身体状况一致,而临床用药的人群个体差异较大。*----------------------------------------------------------致癌性遗传毒性生殖毒性 局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等,为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应,制订临床防护措施、保证受试者用药安全局部用药毒性全身用药毒性急性毒性长期毒性特殊毒性目的药物毒理学第2节药物安全性评价GLP实验室非临床安全性研究质量管理规范(goodlaboratorypracticefornonclinicallaboratorystudies,GLP)GLP法规的颁布1999年10月,SDA颁布了《药物非临床研究质量管理规范(试行)》。2003年6月,SFDA局长2号令《药物非临床研究质量管理规范》*GLP的适用范围各国的GLP适用的范围不尽相同美国FDA——色素和食品添加剂、饲料添加剂、人用药品、兽用药品、生物制品、人用医疗器具、电子产品等经济合作与发展组织OECD——化学制品如工业化学品、人用药品、兽用药品、化妆品、食品添加剂及农药等中国SFDA——药品GLP已成为国际上药物安全性试验研究共同遵循的规范世界各国的GLP虽然各有特点,但是基本原则是一致的提高药品非临床研究的质量确保试验数据的真实性、完整性和可靠性最大限度地避免人为因素产生的错误和误差,尽可能在试验早期发现并修正保证临床用药安全实施GLP的目的