文档介绍：Forpersonaluseonlyinstudyandresearch;mercialuse薄结肠癌的辅助化疗:共识与争议肂第三军医大学西南医院肿瘤科梁后杰李建军***结肠癌是严重危及人类健康的常见恶性肿瘤之一。根据国内部分地区的统计资料,我国结肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势。手术切除是结肠癌主要的治疗手段,术后5年生存率大约在70%,有40%~50%患者出现术后复发或转移,其中绝大多数患者失去再治愈的机会。因此,寻找有效的术后辅助治疗手段以杀灭微小的肿瘤转移灶,从而提高术后无病生存率和延长总生存期,成为肿瘤学家共同关注的焦点。羇结直肠癌辅助化疗从20世纪50年代应用噻替哌(Thiotepa)开始,早期的临床试验比较了术后辅助化疗(化疗药物主要包括Thiotepa、5-FU、FUDR、NU等)与单纯手术切除对患者生存率的影响,统计结果显示并无明显差异。直到1988年,Buyse等发表了第一个结直肠癌辅助治疗有效的Meta分析,该分析总病例数达6800例,比较了结直肠癌辅助化疗与单纯手术的效果,结果表明以5-%~%,虽无统计学差异,但5年生存率提高5%,可导致中位生存期延长10个月。同年,NSABPC-01临床试验结果显示,Dukes′B期和Dukes′C期结肠癌术后进行辅助化疗(MOF方案,379例)与单纯手术(394例)相比较,可改善5年生存率(67%%,P=),此研究结果与80年代后期多项协作研究结果相符合。至此肿瘤学家达成共识,认为以5-FU为基础的辅助化疗可望提高结直肠癌的手术治疗效果,并强烈推荐开展更大规模的临床试验,而且应该针对复发危险性高的患者进行联合化疗。后来,多中心随机对照试验相继证实5-FU/左旋咪唑(Levamisole,Lev)和5-FU/醛氢叶酸(Leucovorin,LV)作为结肠癌术后辅助化疗方案,确实能提高无病生存率和总生存率。随着新药奥沙利铂(Oxaliplatin)、伊立替康(Irinotecan)、卡培他滨(Capecitabine,商品名Xeloda)等的上市,结肠癌的辅助化疗又登上了一个新台阶。莄一、以5-FU为基础的辅助化疗袀自从认识到5-FU化疗可提高结肠癌手术治疗效果以来,随即开展了一系列大规模的随机对照临床研究。早期研究结果证实,与单独手术相比,术后给予5-FU/Lev辅助化疗能明显提高结肠癌患者无病生存率,因此NIH于1990年将5-FU/Lev辅助化疗作为Ⅲ期结肠癌术后的标准治疗。1994年IMPACT的研究确定结肠癌术后应用5-FU/LV优于单独手术。接下来开展了5-FU/LV与单独5-FU比较的临床研究,证实5-FU/LV可明显提高疗效。之后对5-FU/LV与5-FU/Lev的疗效进行比较,并对5-FU/LV的用法、时间和剂量等方面进行了深入研究。蕿(一) 5-FU/Lev莇 NCCTG和Mayo医院比较了单纯手术、手术加5-FU/Lev治疗Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌的效果,联合用药使无病生存率明显提高,Ⅲ期患者5年生存率明显高于单纯手术组(62%%,P<)。INT0035临床试验也证实Ⅲ期结肠癌术后加用5-FU/Lev较单纯手术组复发率降低40%(P<),死亡率降低33%(P=),同时患者具有良好的耐受性。该研究中Ⅱ期病例数较少,统计结果无显著性差异。P报告5-FU/Lev可使Ⅲ期结肠癌患者5年无瘤生存率提高20%,Ⅱ期患者生存率的提高同样具有统计学意义。但2003年意大利的一项研究表明,Ⅲ期结肠癌术后采用5-FU/Lev化疗方案与单独使用5-FU相比较,并不能明显提高3年无病生存率和总生存期,而毒性反应反而增加(主要是白细胞减少和肝脏毒性)。因此,Lev应用于结肠癌辅助化疗的合理性受到了质疑。肅(二) 5-FU/LV羁 LV应用于5-FU化疗中似乎更为合理,LV通过稳定5-FdUMP(5-Fu的活化代谢产物)、胸苷酸合成酶(TS)和甲撑四氢叶酸形成的三重复合物这种生化调节机制,延长对胸苷酸合成酶的抑制,使5-FU的细胞毒作用增强。IMPACT试验10年随访结果显示5-FU/LV使Ⅲ期结肠癌患者死亡率降低30%(P=);NSABPC-03试验证实与1年的MOF相比,1年的5-FU/LV可使死亡率降低32%,而NSABPC-01试验已证实MOF方案可提高Ⅲ期结肠癌术后的5年生存率,因此结肠癌辅助化疗主张采用5-FU/LV方案。2004年Gill发表的一个集合分析(pooledanalysis)结果也表明,以5-FU为基础的辅助化疗(包括5-FU/LV、5-FU/Lev)确实能提高Ⅲ期结肠癌术后的5年无病生存率(58%%,P<)和总生存期(61%