文档介绍：1恩格列净-原研创新降糖机制恩格列净独特的药理学特性恩格列净临床价值z2SGLT2(钠-葡萄糖转运体2)抑制剂的研发历史化合物根皮苷由法国化学家于1835年在苹果树的根部树皮中分离得到1。1887年默克公司的目录中将根皮苷列为“GlycosidausderWurzelrindedesApfelbaumes”(意指:来自苹果树树皮中的糖苷)1。动物实验结果显示:根皮苷能够诱导尿糖排泄,降低空腹和餐后高血糖,同时逆转一相和二相胰岛素分泌缺陷2,3。研究者发现这一疗效是通过可逆性选择性抑制SGLT2受体,从而阻止肾脏近端小管的葡萄糖重吸收。然而可能由于抑制SGLT1可导致胃肠道吸收不良和其他胃肠道副反应,因此限制了根皮苷的应用前景。研究人员也合成了一些类似于根皮苷的SGLT2抑制剂,例如:达格列净、卡格列净以及恩格列净。EhrenkranzJR,;21:31–38;RossettiL,;80:1037–1044;;28:5–:摄取和利用葡萄糖满足能量需求葡萄糖产生(糖异生),释放进入血液循环葡萄糖滤过和重吸***. 2014Oct;63(10):1228-%的肾糖重吸收高亲和力(Km=~),低转运力,转运葡萄糖和钠的钠糖比为2几乎全部表达在近端肾小管S1+S2段的刷状缘膜负责全肾约90%的葡萄糖重吸收低亲和力,(Km=~2mM),高转运力,转运葡萄糖和钠的钠糖比为1肾脏表达的SGLTSGLT1:钠-葡萄糖协同转运蛋白1;SGLT2:钠-葡萄糖协同转运蛋白2。,;9:551–,;120:S1–S6.,;261:32–-2在肾小管上皮细胞的作用1,,;19:370–,;75:1272–1277.FigureadaptedfromMatherA,;120:S1––2段基底外膜GLUT2SGLT2葡萄糖Na+葡萄糖Na+葡萄糖Na+K+K+Na+/K+ATP酶泵细胞间隙SGLT通过继发性主动转运机制把葡萄糖和钠从腔内转运至肾小管细胞的细胞质内。SGLT-1转运的钠糖比是2:1,SGLT-2的是1:1。正常的葡萄糖稳态依赖肾脏的重吸收功能Adaptedfrom:;27:136–142.,;75;1272–~10%~90%健康人的肾小球每日可滤过~180g的葡萄糖几乎所有滤过的葡萄糖均在近端小管通过SGLT2和SGLT1重吸收,S1和S2段的SGLT2负责90%以上的重吸收,S3段的SGLT1负责~10%的重吸收近端小管S1段近端小管S2/S3段末端高血糖状态下肾脏葡萄糖重吸收SGLT,钠葡萄糖协同转运体Adaptedfrom:;27:136–142.,;75;1272–(~11mmol/L),超出转运体转运能力,糖随尿液排出滤过的葡萄糖负荷>180g/天SGLT1SGLT2~10%~90%T2DM患者肾小管上皮细胞SGLT2表达和摄糖能力显著增加HassanRahmoune,;54:3427-34z研究对象:健康人、T2DM患者的新鲜尿液中提取脱落的近端小管上皮细胞(HEPTECs)。研究结果:1、与健康人相比,T2DM患者的HEPTECs的SGLT-2mRNA和SGLT-2蛋白显著增加;2、HEPTECs的葡萄糖(AMG:α-***-D-呋喃葡萄糖苷)的摄取是健康人的4倍。;27:136-142;DeFronzoRA,