文档介绍：药物动力学参数估计的非线性加权最小一乘法
作者:李进文孙燕陈朝辉曾平
【摘要】提出了药物动力学(PK)参数估计的非线性加权最小一乘法(ML1)。目标函数意义为使加权绝对残差和或相对平均绝对误差(AARE)趋于最小。采用的遗传算法(GA)对目标函数性质几无要求,易得全局优化参数估计值,且稳健性好。应用GA作PK模型参数估计,效果较佳。
【关键词】药物动力学参数估计稳健性权重遗传算法
在目前的文献[1~4]中,药物动力学(PK)模型拟合时的目标函数Q一般为:minQ=ΣWiε2i (i=1,2,3,…,n)(1)
式(1)中,Q为残差或加权残差平方和;Wi为权重(一般为1,1/Ci或1/C2i等);εi为残差即药物浓度测定值与相应PK模型(参数为θj,j=1,2,3,…,p,p为独立参数个数)计算值或预测值之差,εi独立同分布,εi的期望即均值为零,各点的εi方差相等或近似相等均为σ2(此时不需加权或可认为需加权,只是Wi均为1)或不相等分别为σ2i(此时需加权处理);n为样本含量即药(C)时(t)数据对个数。根据非线性最小二乘法(LS)及最优化原理,使Q趋于最小值,则得到欲求PK参数θ的LS估计值。
一般地,Ct曲线高低浓度相差较大,可相差数倍、数十倍乃至数百倍、在绝大多数情况下,各εi方差σ2i不相等或差异较大,故PK模型拟合时必需作加权处理,否则,低浓度数据的作用将会被忽视,常会出现低浓度处的拟合结果失真,拟合曲线与观察点有较大差距。作加权处理后,不但可在一定程度上解决上述问题,而且增强了LS估计的稳健性[5]。这是PK模型参数辨识的一个显著特点。在估算PK参数时,如何选择Wi,在实践和理论上都是一个重要问题,但目前尚无统一的办法加以解决。只能按数据的实际情况,以及在不同权重下拟合后,考察并比较各自的一些统计学指标,择优选取。
作者认为,以式(1)为目标函数,由于其固有的缺陷,无法统一Wi。因此,我们所用的目标函数(见式2),意义明确,权重统一,而且用基于Matlab的遗传算法(GA)[6,7]作参数估计,对目标函数的性质几无要求,稳健性更强,易得全局优化的参数估计值,从而解决了式(2)的计算问题。
1 原理与方法
定义目标函数J为:
J(θj,t)=Σ(Wi×|εi|)=Σ(1/Ci×|εi|)→min (i=1,2,3,…,n,n为观察点数)(2) 式(2)中,Wi及εi含义:
① Wi为权重,因不能得到“最优”权重,故只能寻求“较优”权重。原则是:对大的|εi|,应予小的权重;对小的|εi|,应予大的权重。若Wi=1,则式(2)为最小绝对残差和即最小一乘(L1),该法未对|εi|加权,实际上把各|εi|的重要性同等看待,不尽合理;若Wi=|εi|,则式(2)为最小残差平方和即普通最小二乘(LS),实际上是对大的|εi|,予大的权重,对小的|εi|,予小的权重,这显然更不合理。结合药物动力学及体内药物测定的特点,一般地,药物浓度高时,|
εi|大;药物浓度低时,|εi|小。假定数据的误差|εi|与数据的大小Ci基本成比例变化,故取Wi=1/Ci较为合理。
②εi为观测值与似合值之差即残差:
εi=Ci-F(θj,t) (j=1,2,3,…,p,p为独立参数个数)(3)
式(3)