文档介绍：盐酸度洛西汀的合成工艺改进
【摘要】目的合成盐酸度洛西汀。方法以2-乙酰基噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为起始原料,经Mannich反应、硼氢化钠还原、手性拆分、成醚、单甲基化、成盐、两次重结晶等七步制得抗抑郁药盐酸度洛西汀,并对原工艺进行了改进。结果及结论目标化合物的总收率为:%,结构经质谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证,纯度可达99%,本路线反应条件温和,原料来源方便,成本低,并经中试验其收率仍在24%左右,说明可以进行工业化生产。
【关键词】药物化学;制备;化学合成;度洛西汀
Animprovedsynthesismethodofduloxetinehydrochloride
【Abstract】-acetylthiophenebyasequenceofreactionsincludingMannichreaction,reductionbysodiumborohydride,resolutionwithL-(+)-mandelicacid,etherificationwith1-fluoronaphthalene,methylation,saltformationwithhydrochloricacid/ether,-MS,1HNMR,elementanalysis,IR,%.
【Keywords】medicinechemistry;preparation;chemicalsynthesis
盐酸度洛西汀(6),化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐,是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药,商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症,临床上用其盐酸盐。2004年9月,美国FDA批准了补充适用证,用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。
1合成路线
笔者参考文献[1~6],通过分析比较,选取了一条适合工业化生产的路线,并对其进行了改进:在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺(2)时,采用了未见报道的还原方法,将溶剂改为1:1的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全,还原不彻底,以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题;手性拆分时,选用廉价易得的(S)-madelicacid对消旋的产物进行拆分,并通过对溶剂的筛选,选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂,得到光学纯度99%以上的盐酸度洛西汀,从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。同时,在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐,避免了文献中使用浓盐酸引发副反应,得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进,实验室合成285g最终产品时,%。合成线路见图1。图1合成线路(略)
2实验