文档介绍：∥茹夕;孥硕士学位论文及共檠]纫├⒑匣“分类号:密级:单位代码:学号:作者姓名专业指导教师姓名专业技术职务年曰山东走彗硕士学位论文
论文作者签名:毯师签名:——日论文作者签名:焦叁壑日期:期:——原创性声明汐。鼻口唿关于学位论文使用授权的声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。本人完全了解荆东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文并:;编本学位论文。:貉宦畚
川芎嗪衍生物的设计、合成及其囟药理活性研究研究生:程先超徐文方教授专业:药物化学导师:刘新泳教授摘要心脑血管疾病是严重危害着人类健康的常见病、多发病。资料表明,因心脑血管疾病所造成的死亡已超过人口总死因的%,世界卫生组织把心脑血川芎嗪琇:琓谴又幸┥⌒慰短,仅∈保∪顺て诜靡字禄钪卸尽R虼耍源ㄜ亨何O鹊嘉铮川亨旱墓剐Ч叵笛芯拷峁砻鳎捍↖芎嗪分子中的吡嗪环是是其药效团,而四个取代基主要决定其药代动力学性质和毒性。根据药物化学中的拼合原理和生物电子等排原理,我们在川芎嗪的甲基上引入一些心脑血管活性基团和药效团,以获得药效的加合或协同作用,同时使药代动力学性质得以改善。管疾病列为“世界公共卫生的头号敌人”。研发心脑血管药物已成为全球医疗卫生工作的重要战略之一。植物川芎母ブ刑崛〉挠行С煞郑Ы峁刮K甲基吡嗪。川芎嗪是一种新型的钙通道拮抗剂,在中国广泛的用于治疗冠状动脉粥样硬化性疾病和缺血性心脑几管疾病。据报道,川芎嗪具有抑制血迥⒁鸶盒员淞ψ饔谩⒁种蒲9苁账等多种药理活性,可作为扩血管药、自由基清除剂、抗血栓和抗高血压药物。然而,川亨旱囊┐ρа芯勘砻鳎捍ㄜ亨荷锢枚鹊停豢欤胨テ对其进行结构改造,开发新型、高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物具有重要意义。
关钥剩捍ㄜ亨海ㄜ亨貉苌铮Ш铣桑哪匝#芑钚钙通道拮抗剂类药物,如氟桂嗪、桂利嗪是目前临床上重要的心脑血管疾病治疗药物。在这类药物分子中,都具有哌嗪环结构,哌嗪环可看作是维持药效的功能基团。我们将川芎嚎、赈嗪环和一些心脑血管活性基团,亨夯二苯甲攮、肉桂基、肉桂酰基、阿魏酰基等拼合到~个分子中,设计合成了个新型的川芎嗪衍生物,其中川芎嗪酰基哌嗪衍生物觯ㄜ亨烃基哌嗪衍生物觯ㄜ亨喊防嘌苌觥改用正己烷,提高了产率。重要中问体燃谆,一三甲基吡嗪盐酸盐所有设计、合成的个川芎嗪衍生物均未见文献报道,它们的结构由红压等疾病的发生和发展起着重要作用。因此研究对血管内皮细胞损伤的保护是防治心脑血管疾病的新途径。我们对川芎嗪酰基哌嗪衍生物一幸韵禄钚允笛椋,促进『血管内皮细胞增殖实验;;す趸鹕耸笛椋,抗血小板凝集实验。以胞的活力。初步活性实验结果表明:化合物活性最好:在浓度时,促进正常血管内皮细胞的最大增贿率为.%,活性大于川芎嗪:并且对过氧化损伤的血管内皮细胞具有明显保护作用,在浓度进过氧化损伤血管内皮细胞的最大增殖率为.%,活性大于川芎嗪;加用化合物的血小板凝集率为:ィ钚源笥诖骸4ㄜ亨禾哙貉苌物⒋ㄜ亨喊防嘌苌的心脑血管活性≯节选试验正在进行中。总之,我们设计合成了一系列新型的川芎嗪衍生物,部分化合物与川芎嗪相比,具有更好的心脑血管药理活性,其中化合物足很有研究前景的先导化合物,对于开发新一代川芎嗪类心脑血管疾病药物具有重要意义。我们以川芎嗪为原料,合成川芎嗪衍生物。中问体霍羌谆,一三甲基吡嗪暮铣刹慰剂宋颐且郧暗姆椒ǎ谥亟峋У姆椒ㄉ献髁烁慕一羟甲基一,三甲基毗嗪的卤化反应制得。用中间体烃化、酰化和胺化反应分别得到了川芎嗪衍生物和外光谱、氢核磁共振光谱和质谱得到确证。址管内皮细胞损伤不仅是动脉粥样硬化的始动因素,而且对冠心病、.
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符号说明川芎嗪四甲基吡嗪心肌缺血再灌注损伤脑缺血再灌注损伤立即早期反应基因缺血再灌注后核因子新生儿缺氧缺血性脑病部分促凝血酶原激酶活化时问凝血酶时间凝血酶原时间缋朐此募ǜ酥势红外光谱氢核磁共振光谱薄层层析甲基噻蚶侗壬ǚ狹狽·甪猻——
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