文档介绍：四川大学
硕士学位论文
生物活性黄酮槲皮素的前药设计与合成研究
姓名:伍贤学
申请学位级别:硕士
专业:有机化学
指导教师:成丽
20050515
生物活性黄酮槲皮素的前药设计与合成研究有机化学专业硕士研究生:伍贤学指导教师:成丽副教授槲皮素枪惴悍植加谛矶嗍秤煤鸵┯弥参锉热缪蟠小⒉枰丁苹果、银杏等中的一类黄酮类化合物。大量研究文献表明,槲皮素是一种极强的天然抗氧化剂,具有许多重要的生理活性,如心血管保护、抗癌、抑制神经功能衰退等作用。大量动物实验和有限的人体研究提示极差的水溶性和药代动力学性质是导致口服槲皮素吸收差或生物利用度低的重要原因。这严重阻碍了槲皮素的临床开发应用。因此,通过对槲皮素进行结构修饰,设计并合成水溶性增强和药代动力学性质显著改善的槲皮素衍生物,对槲皮素的临床开发应用具有重要的意义。但迄今为止,此类研究报道较少。本文根据口服槲皮索生物利用度低的原因,从商品化的槲皮索和内源性生物小分子氨基酸出发,以三光气8ㄖ约粒杓撇⒑铣闪艘幌盗具有前药潜力的槲皮素氨基酸氨基甲酸酯衍生物。本文首先研究了分别以氯甲酸酯和异氰酸酯为中间体的两种构建槲皮素氨基甲酸酯策略的可行性。结果表明,岩远蚤纹に芈燃柞;烨杷狨タ梢院烷纹に鹘泻芎玫呐合,以异氰酸酯为中间体的策略是基于ㄖ菇ㄩ纹に匕被姿狨サ挠选策略。本文选择了以内源性的被嶙魑F鹗嘉铮ü云浣絮セ护羧基、异氰酸酯化以及同部分保护槲皮索的籓信己戏从竦霉丶的中间产物,再对中间产物催化氢解脱保护便成功获得了一系列适于用作前药的目标产物,并以、驮K胤治鼋斜碚鳌M苯了一条槲皮素结构修饰新策略。该策略以R烨杷狨セ约痢⒁园被为起始反应物,具有实验步骤简短、实验条件温和、无需特殊试剂、切实可行等优点,对促进槲皮素的俅灿τ镁哂兄匾5氖导庖澹部晒┢渌仆类化合物结构修饰参考。关键词:槲皮素黄酮前药氨基甲酸酯槲皮素氨基酸氨基甲酸酯三光气结构修饰伍贤学四川大学硕士学位论文
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第一章槲皮素研究文献综述概述来国内外学者对槲皮素做了大量的研究工作。本文将就槲皮素的药理学、药槲皮素,,且恢制毡存在于食用或药用植物中的具有广泛的生理活性的生物黄酮类化台物,是一种优秀的天然抗氧化剂。围绕着如何将其开发成健康食品或临床药物,近年代动力学和化学合成研究等诸方面文献作一综述。.嬖黄酮类化合物是普遍存在于高等植物中的一类多羟基酚类化合物,到年为止,已发现有多种【俊;仆@嗷ㄎ锟煞治;仆!⒒仆4肌⒒烷酮、黄烷醇、异黄酮等类¨T谥诙嗟幕仆@嗷衔镏校纹に丶捌涮苷因其在植物中纾貉蟠小⑵还⒉枰丁⒁印⒒被ǖ含量车富且广泛用于食物或传统药物而倍受关注。/鷗伍贤学四川大学硕士学位论文,,.
一文献㈣报道了槲皮素的三个捣直鹞#.,.纹に氐幕Ы峁辜捌渲饕L擒但是大量的槲皮紊是以其丰富的糖营衍生物的形式存在子食物或药用植物中等于年报道了槲皮素的、分别为、。虽然有以苷元形式存在的槲皮素,的。构成糖苷的糖部分主要为葡萄糖、甘露糖、鼠李糖、木糖等单糖或低聚糖..纹に氐奈锢硇灾槲皮素是一种黄色粉末状固体或晶体,畃.。分解宄以两分子结晶水的形式存在。分子中有龇郁腔嗜跛嵝浴¨蚋隽肆礁霾煌腜蚿捣直鹞#.U迤に卦的情况下可以稳定存在,但时则可能发生电离甚至发生不可逆的变化F湮榷ㄐ曰故荇腔糠治恢玫挠跋欤ジ觯甇蚤纹に鞯奈榷ㄐ宰饔按照以下顺序增强:.’.一’.薄俊槲皮素分子中虽然有鯫淙醇负醪蝗苡谒湓谒械娜芙度为:/一/。】。这与槲皮素分子呈平面结构,晶体以平面紧密重叠堆积有关。槲皮素微溶于乙醇,冷乙醇:/,热
乙酸一水:,肚】。④硅胶::①硅胶::"谙宋兀幔琑".。⑤硅胶::琑."尬颐怯霉杞海郝确拢状迹姿:掷胄Ч淮怼乙醇F湓谀D馕敢汉统σ褐械娜芙舛确直鹨步鲇../和槲皮素具有抗氧化活性、心鼙;ぷ饔谩⒖寡鬃饔谩⒖估Q褡饔谩⒖构敏作用、胃保护作用及抗血小板作用等药理作用。,。蚭../一,。椤甮..。
制作用可能是槲皮素的心血管保护作用之~。槲皮素的抗癌抗增生作用在大量的人体癌细胞实验和俅惨黄谑笛橹刑指其非降解代谢产物,包括槲皮素葡萄糖醛酸苷和槲皮素硫酸酯和槲皮素甲酯,以槲皮素葡萄糖醛酸昔为主。.寡趸饔文献报道槲皮素具有极强的抗氧化活性,比如对铁离子诱导的脂质体过氧化的抑制作用。又如槲皮素在体内外都对血浆中低密