文档介绍：浙江大学
博士学位论文
茚酮类AChE抑制剂的设计、合成和构效关系研究
姓名:盛荣
申请学位级别:博士
专业:药物分析学
指导教师:胡永洲
20050501
摘要通过对晶体以及多奈哌齐一复合物晶体结构的分析研究,从的抑制剂个。预期这些化合物能够同时作用于的两个活性位点,不为了进一步了解化合物与蛋白的三维空间结合方式,以及为今后合理设计第一部分:茚酮类抑制剂的设计、合成和构效关系研究此研制新一代的抑制剂是新药研究的迫切任务。胪庵芪坏憬岷和利伐司替明中的苄基胺胫行奈坏憬岷药效团,通过氧原亍或碳原子进行连接,设计并合成了苯氧茚酮、苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类三类新型仅能显著抑制脑内乙酰胆碱的水解,提高ǘ龋一鼓芤指钣葾鸬腁辟这个新化合物的体外抑制活性实验表明:绝大多数化合物都具有较强新的衍生物提供理论指导,选择苯氧茚酮类衍生物中活性最高的化合物进行分子对的双活性中心,而且与酶的中间通道部分也有结合。并在此基础上开展了苯氧茚酮类衍生物的三维构效关系研究,分另用虲ń⒘吮窖踯嵬@嗷衔锏—模型,相关系数分别为和,说明模型具有较高的预测能力,对该类化合物的构效关系进行进一步的总结,为进一步的药物设计和结构优化提供了浙江大学博士掌位论文阿尔采默氏病’珹目前已经成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤、中风之后的第四大“杀手”。临床治疗最有效的是乙酰胆碱酯酶抑制剂且丫鲜械囊┪锒即嬖谝欢ǖ牟蛔悖具有外周和中心两个活·〉愕慕峁固匦猿龇ⅲ直鸨A舳嗄芜咂胫械亩籽趸嵬聚集,起到更好治疗的作用。的抑制活性,其中龌衔锏腎锏疞,,发现分子可以通过鲋饕9倌芡庞朊附薪岷希唤瞿芄煌弊饔糜贏理论依据。《
多奈哌齐是目前临床治疗的首选药物,关于它的合成引起人们很大的兴趣。将苄基哌啶酮与碘化三甲基亚砜盐在氢氧化钠作用下反应得到环醚,再经溴化镁一乙醚催化重排生成卉谢一甲酰基一哌啶,然后将它与一二甲氧基一卉嵬而且总收率高,无需柱色谱纯化,是较为理想的工业化生产路线。关键词:苯氧茚酮苯亚甲基茚酮苄基茚酮乙酰胆碱酯酶抑制剂分子对接浙江大学博士掌位论文第二部分:多奈哌齐的合成研究通过对关键中间体卉谢一甲酰基一哌啶的的系统研究,设计出新的合成路线,在碱催化下进行鹾希玫酵珺一不饱和酮,最后用狢选择性还原双键及盐酸化制得盐酸多奈哌齐。该方法与现有文献相比,不仅原料易得,反应条件温和,三维构效关系研究多奈哌齐合成卉谢一甲酰基一哌啶
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第一部分抑制剂的研究进展存在半衰期短、较严重的外周胆碱能系统副作用等缺点,它们的临床应用受到限制。的生化机理和发病机制的研究已经取得相梗壳捌毡槿衔#珹颊吣内胆碱能功能的减退是认知扣记忆能力的缺损的直接原因,矸垩且鸹颊卟±硌卣鞯墓丶蛩兀珹木奂粱辗⒁幌盗械纳从Γ而导致神经功能紊乱。因此治疗可以通过增加脑内乙酰胆碱,含量,减少的产生和聚集,促进的分解等方法,也可以通过调控由聚集而引起的一系列生化反应纾鹤杂苫拘裕字ⅲ赴な芩穑评胱邮Ш獾。目前研究最多、临床治疗疗效最明确,应用最广泛的是乙酰胆碱酯酶抑制剂美嘁┪锬芄谎≡裥砸种颇阅谝阴5ḿ铛ッ的活性,延长乙酰胆碱在大脑内的存留时间,提高病人的胆碱神经功能,减轻病一、他克林衍生物他克林,化学名为,,但是它具有肝脏毒性较大,服用剂量高、次数多等缺点,为此对他克浙江大学博士掌位论文阿尔采默氏病珹又称早老性痴呆,是一种以进行性记忆和认知功能缺损为特征的神经退行性疾病,典型症状与脑内胆碱能功能缺陷有关,病理改变以老年斑,蜕窬宋,为特征。它是老年人的常见病,并随着年龄的增长患病率急剧增加,.岁约为%,以上则达到%。它已经成为老年人群中继心血管病、恶性肿瘤、中风之后的第四大“杀手”。据专家预测,作为严重的老年性疾病将成为世纪人类社会的流行病,给社会和医疗保健系统带来沉重负担。人认知能力的下降。已经上市的抑制剂有郑直鹗牵核肆多奈哌齐,ニ咎婷,、加兰他敏和石杉碱甲5牵延械腁篯‘萍粱因此,寻找作用时间长、副作用小的新一代抑制剂仍是目前药物研究的热点。现将近年来该类药物的研究进展作一综述。林进行了多种结构修饰,希望能够增强活性、减小毒性。、
≯∞在他克林芳环的位引入取代基∽械ト〈蚨〈〈M榛⒙胺基。构效关系分析表明:宦彼厝〈芄幌灾黾踊钚裕钚越细叩氖一氯他克林;当煌贝嬖谌〈保捎诖嬖谖蛔瓒傻窒位引起的活性增加。坏牟坊密邪坊〈蛞鸹钚韵陆怠等根据生物电子等排原理,周吡唑或吡唑并吡啶替代他克林中的苯环,设计合成了他克林类似物.,。药理试验表明,它们都能有效的抑制拎ぱ苌飈,该类化合物显