文档介绍：⑩一翟啊■—瘛觥輏:●岫■州天摩大謦博士学位论文。爵一级学科:化学逃爰际作者姓名:武传杰指导教师:赵庸教天津大学研究生院学科专业:应用化学年月孙淮教授十目近代第一所大学
摘要象,可以引起抑制剂活性提高三个数量级,其原因有待研究。本文对磷酸酶抑拥囊胫饕J鞘沟昧姿崦敢种萍恋幕钚晕坏恪!A姿峄派系牡磷酸酶是细胞信号传导中的关键物质,已经成为癌症、糖尿病等疾病治疗的靶标。抑制剂活性位点处的氟代效应是抑制剂的开发过程发现的一个重要现制剂的仪氟代效应及其药物设计中的一些相关基本理论与方法作了研究。研究内容包括对氟代效应的量子计算研究、基于全原子力场的全新蒙特卡罗程序设计、亨利常数的分子模拟计算研究和椒ǔ绦蛏杓萍白杂赡芗扑阒的可能影响因素分析、及磷酸酶与抑制剂结合能与结合自由能的分子动力学计算。研究结果发现:荷向与磷酸基团相联的原子上进行了分配,使磷酸基团的质子解离更为容易,从而改变了溶液中的离子比例,并大幅提高了抑制剂的活性。氟原子不是一个好的氢键受体。在计算离子过程时,考虑溶剂效应很重要。和可以比较好的用来计算溶剂化效应。赥恿Τ〉拿商乜蕹绦蛏杓朴肟7⑻峁┝艘恢挚裳≡竦分子模拟方法。程序可以基于力场进行正则系综下的蒙特卡罗计算。在程序中设计了四种基本的蒙特卡罗运动,分别是分子平动、分子整体刚性转动、原子随机小幅振动、主要二面角的扭动。四种运动依次按照原理沿马尔可夫链进行。程序验证结果显示运行正常。甒程序设计可以处理种情况,它们包括:溶剂用分子动力学还是蒙特卡罗方法取样,取样系综是底刍故荖系综,粒子插入方法是格子法还是随机法,粒子插入后是否随机旋转。计算结果显示,椒ǹ梢比较准确的计算气体在溶剂中的亨利常数。但计算过程中,组态空间的有效均匀取样问题仍然有待解决。使用联合原子力场在一定程度上可较好地避免这一问题。姿崦赣肫湟种萍恋母春衔锏姆肿佣ρD饧扑憬峁允揪驳缦嗷プ用在酶与抑制剂间的相互作用中扮演了非常重要的角色。相对结合自由的计算结果显示,二氟代化合物的活性与酶的多肽底物的活性相近,远高氟代化合物。但是将计算结果与实验值直接定量比较还有些差距。因此,在开发此类抑时,要更加注意引入原子的电荷效应,而非氢键效应。关键词:磷酸酶抑制剂,氟代效应,药物设计,量化计算,分子力场,自由能
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瓣东妒麓一巍一一一一~砧㈣。调节这两种酶的活性,是决定细胞对生理刺激反应方式的关键。它们蛋白磷酸酶在一些很重要的细胞信号传导过程中起着激活信号的作用,包括细激酶将系囊桓隽姿峄抛R频狡渌鞍椎乃堪彼幔瞻彼峄蚶野彼岵谢的羟基上,使该蛋白磷酸化,从而激活细胞内的各种信号传导过程;而蛋白磷的活性对于细胞的生长和分化也有非常重要的潜在贡献。现在一些研究表明,胞周期的演进、赴幕罨蜕窬ǖ际芴宓募せ領稹蛋白激酶和磷酸酶的细胞信号传导中的基本作用方式如图所示。蛋白酸酶的作用正好相反。它将这氨基酸残基上的磷酸基团水解下来,并将脱下来的磷酸基团交给匦律葾。这样,就使得信号传导过程终止【4ā
.。是易白和钙来激活,是免疫抑制药环孢霉素陌斜辍甿蛋白磷酸酶牛甈的生物学作用尚没有研究清楚。第二种基因家族撕芏啻嬖谟谠松锖驼婧松镏械牟煌酸酶。是这个基因家族的定义成员。该子家族对镁离子或锰离子表现出游调节剂来调节信息素和渗透压调节路径。也被假设在丝裂酵母中起着乳动物中,实验已证明可以负向调节压力激活虸第一章文献综述正如图所示,按照专一性和作用底物结构的不同,磷酸酶主要分为蛋白丝氨酸,苏氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶两类。蛋白丝氨酸,苏氨酸磷酸酶专一性水解丝氨酸,苏氨酸磷酸酯,而酪氨酸磷酸酶址治A街郑阂恢磷酸酪氨酸专一性磷酸酶;另一种则具有双重水解能力,既可以水解磷酸酪氨酸残基,又可以水解丝氨酸,苏氨酸磷酸酯,因而又称为双重专一性蛋白磷酸酶蛋白丝氨酸,苏氨酸磷酸酶可以分成两种不同的基因家族,分别是F浞掷嘁谰萦写呋钚晕坏愕牡鹘谟肽勘甓韵蟆⒍圆煌种萍恋拿舾行浴对不同金属元素的需求、和基因同源性等。蚣易逵挚梢越徊椒治R恍┳蛹易澹≒、、和是糖元代谢的重要调节剂。实验观察发现,肿瘤促进剂酸可以抑制蚉钥梢杂肞作为肿瘤抑制剂。在一般代谢、中研究最多的磷酸酶,在很多的信号传导路径中均发挥着重要的作用,尤其是馨拖赴械腡细胞受体介导的信号传导过程。可以通过结合钙调蛋是从噬菌体九中分离出来的一种隤家族的其它成员有着很多类似的特征,但是分子量要小得多,所以是研究蚣易宓囊恢趾芎玫哪P汀了很强的依赖性,并且与易宀⒚挥斜硐殖雒飨缘男蛄型葱浴4尤恕⑼谩鼠