文档介绍：执业药师继续教育中药糖尿病治疗药物及其研究进展张庆柱第一部分胰腺内分泌与糖尿病一、胰岛的构成与功能人和动物的胰岛细胞以形态和染色特点可分为四类:分别称为α细胞、β细胞、γ细胞和PP细胞。α细胞约占胰岛细胞的20%,分泌胰高血糖素(glucagon);β细胞的数量最多,约占胰岛细胞的75%,分泌胰岛素(insulin);γ细胞占胰岛细胞的5%,分泌生长抑素(somatostat);PP细胞的数量很少,分泌胰多肽(pancreaticpolypeptide)。其中胰岛素是促进合成代谢、调节血糖浓度的主要激素,胰高血糖素则是一种促进分解代谢的激素,具有很强的促进糖原分解和糖异生的作用,它们共同调节和维持血糖的水平。二、分泌的调节血糖水平是影响胰岛素和胰高血糖素分泌的重要因素。血糖降低时,胰高血糖素分泌增加;血糖升高时,胰高血糖素分泌减少,胰岛素分泌增加。氨基酸也能影响两者的分泌。当血中氨基酸增多时,一方面可促进胰岛素分泌,使血糖降低;另一方面还能刺激胰高血糖分泌,对防止低血糖有一定生理意义。胰岛素通过降低血糖间接刺激胰高血糖素的分泌,但β细胞分泌的胰岛素和γ细胞分泌的生长抑素可直接作用于邻近的α细胞,抑制胰高血糖素的分泌。三、糖尿病的发生与类型糖尿病(diabetesmellitus,DM)是由于胰岛素分泌绝对不足或相对不足,引起糖、脂肪、蛋白质、水及电解质代谢紊乱的疾病,临床以高血糖为主要特征,久病可引起多系统损害。其病因和发病机制尚未完全阐明。遗传、环境、自身免疫等因素及其相互作用可能参与发病过程。而从胰岛β细胞合成和分泌胰岛素,经血液运输到靶细胞,再与靶细胞特异性结合,通过信号转导引发细胞内物质代谢效应,这个过程中任何环节出现异常,均可导致糖尿病。目前世界各国均采用1999年WHO咨询报告的DM分型标准,将糖尿病分成四大类型。①1型DM(胰岛素依赖型,insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM):自主免疫反应损害β细胞,胰岛素分泌绝对不足,需外源性胰岛素治疗,口服降血糖药无效;②2型DM(非胰岛素依赖型,noninsulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM):占糖尿病总数的90%以上。多因与正常细胞受体结合减少,胰岛素相对缺乏所致,20%~30%的病人需用胰岛素治疗,大多数用口服降糖药治疗即可;③其他特殊类型DM;④妊娠糖尿病(GDM)。临床常见的是1型DM及2型DM。近年来糖尿病及其并发症的发生率越来越高,已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后第三位严重危害人类健康的常见病和多发病。WHO报告,,预测2025年将上升到3亿。估计我国现有糖尿病患者约3千万,居世界第二位(印度第一,美国第三)。因此对此病发病机制、预防、治疗等的研究,是医学界的重大课题之一。第二部分胰岛素胰岛素是由胰腺胰岛β细胞分泌,相对分子量为56000的小分子酸性蛋白质,由含21个氨基酸的A链和含30个氨基酸的B链通过二硫键相连。药用品多由猪、羊、牛等胰脏中提得。现已有重组的人胰岛素,是经FDA批准后(1982年)第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。另外,还可将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素。【体内过程】胰岛素口服无效,因易被消化酶破坏。皮下注射吸收快,血浆结合率低于10%,半衰期约10min。主要经肝、肾灭活,经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键,再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸,也可被肾胰岛素酶直接水解。~1h,1~5h作用达高峰,持续5~8h。静注作用出现快,但消失也快,血浆半衰期小于9min。为延长胰岛素的作用时间,可加入碱性蛋白质(如精蛋白)使胰岛素的等电点接近体液的pH值,降低溶解度,在皮下注射部位形成沉淀,使作用时间延长,成为中效、长效制剂。加入微量的锌可使制剂的稳定性增加。表35-1几种胰岛素制剂的药动学特点类别制剂注射用途起效时间(h)峰时间(h)作用维持时间(h)短效普通胰岛素(~8)~1~4中效珠蛋白锌胰岛素皮下2~46~1012~18低精蛋白锌胰岛素皮下3~48~1218~24长效精蛋白锌胰岛素皮下3~614~2024~36【药理作用】,去路增加,因而降低血糖。①促进肌肉、脂肪组织等细胞膜葡萄糖载体将葡萄糖转运入细胞,促进组织细胞对葡萄糖的摄取;②促进葡萄糖的酵解和氧化,诱导肝内葡萄糖激酶,使肝内葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖;③诱导***酸脱氢酶,磷酸果糖激酶和***酸激酶等活性,使葡萄糖的酵解和氧化加速;④加速糖原合成,抑制糖原分解;⑤阻抑糖异生中的关键酶,拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。因此胰岛素不足时,可引起血糖增加,当高于