文档介绍：MRN复合体基因在头颈肿瘤治疗中的应用概况
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【关键词】 MRN复合体;DNA双链断裂;放射敏感性
MRN复合体是由Mre11、Rad50及Nbs1三个亚单位组成的一种高度保守的蛋白复合体,是最先识别DNA双链断裂并发出信号的反应子。近来研究证实:它在DNA双链断裂(Double Strains Breaks,DSBs)修复过程中,发挥着至关重要的作用[1,2]。

MRN复合体中的3个亚基蛋白含有多个结构域,这确保了它在对DSBs反应中,具备建筑学上的、结构学上的、酶的、感觉的以及信号传导的功能[3]。MRN复合体的形成是通过Mre11内切酶直接作用,将Nbs1、 Rad50及 DNA绑定在一起。Rad50是一种维持染色体结构稳定的相关蛋白,含有ATP绑定盒ATP酶(ATPbinding cassette ATPase)、锌钩(Zn hook)以及卷曲螺旋(coiledcoils)等结构。通过这些结构,桥连DNA两侧断端,易化Mre11对DNA末端的加工。而Nbs1亚基 N末端含有FHA(forkhead associated domain)结构域和BRCT(Cterminal of a breast cancer susceptibility protein)结构域;其C末端含有ATM激酶(ataxiatelangiectasia mutated kinase)与Mre11交互反应的结构域等。通过这些结构域,在MRN复合体中发挥功能作用。

在DSBs修复过程中,MRN复合体至少有3个相互关联的重要作用:①快速识别DSBs并建立蛋白核酸固定框架;②启动DSBs识别和细胞周期检控点信号网络传导,并经ATM激酶建立DSBs外部识别标志;③调节DSBs周围染色质的改建。MRN复合体启用同源重组和非同源末端连接两种方法修复DSBs,这两种不同的修复方式可起到相互协同的作用。在控制人体细胞DSBs修复通路上,正是MRN复合体发挥中心桥梁的作用[3]。一般认为,细胞周期检控点的激活过程是:MRN复合体中的感应元检测到DNA损伤后,立即传导信号给ATM激酶,然后ATM发信号给其下游的效应子,再由效应子来调节细胞周期运转。另外,MRN复合体在DNA复制和端粒长度维持上,也发挥重要作用[4,5]。
MRN复合体中的三个亚单位基因突变可引起DSBs的识别和修复功能障碍,从而引起独特的遗传疾病。Nbs1基因突变可引起Nijmegen 断裂综合征(Nijmegen Breakage Syndrome,NBS);Mre11基因突变可引起共济失调毛细血管扩张样疾患(AtaxiaTelangiectasia Like Disorder,ATLD)。这两种遗传疾病表现相似,主要有:基因组的不稳定性、辐射极度敏感性、癌症的易感性以及神经退化病[6~9]等。而NBS和ATLD与ATM基因突变所引起的AT疾病患者也有着相似的临床表现和细胞表型,这些表现包括:细胞染色体不稳定,放射敏感性以及细胞周期检控点缺陷等。因此,认为MRN复合体与ATM在同一个信号通路上发挥对DSB的识别和修复功能作用[10,