文档介绍：Twist与Akt在恶性肿瘤中作用的研究进展
(作者:___________单位: ___________邮编: ___________)
作者:王士娜,杨立宇,马静综述王翠芳
【关键词】 Twist;Akt;肿瘤;增殖;凋亡;多药耐药性;上皮-间质转变
恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的疾病,同时也是生命科学研究的热点。近年来的研究发现,Twist及Akt均具有癌基因的特性,它们能通过多种途径抑制细胞凋亡,是肿瘤转移的必要基因,在肿瘤的形成、发展和转移过程中均发挥了重要的作用。本文就Twist及Akt与恶性肿瘤的相关性作一综述。
Twist基因首先在果蝇中被发现,是一种编码位于常染色体上的碱性螺旋-环-螺旋DNA结合的转录因子,是一种在胚胎发育中起关键调控作用的转录因子,在诱导细胞移动及组织塑型中起重要作用,主要表达于胎盘、胚胎中胚层和成人的某些中胚层来源的未分化组织,新近发现Twist具有癌基因的特征,不适当表达会致癌。Twist参与了某些上皮来源肿瘤的发生,并促进其侵袭转移,如前列腺癌,乳腺癌及甲状腺癌等[1]。
Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,因与蛋白激酶A、C高度同源,又名蛋白激酶B(protein kinases B, PKB),已被定义为癌基因,包括3种亚型:Akt1、Akt2及Akt3,其功能除了涉及细胞周期调控、细胞凋亡启动等细胞生存调节外,还参与血管生成、端粒酶活性和细胞侵袭等诸多重要的生理及病理过程。因而Akt是肿瘤发生的重要信号分子,活化的Akt在介导细胞生长和增殖、细胞运动和侵袭、细胞凋亡和抵抗化疗、放疗方面有重要作用。抑制Akt的活化可以降低乳腺癌、黑色素瘤及胃癌等肿瘤细胞的侵袭转移能力[2]。
1 Twist、Akt与肿瘤生长
Twist、Akt通过抑制细胞凋亡和促进肿瘤血管生长等促进肿瘤的形成。
对于抗细胞凋亡,Twist可能会通过改变成纤维细胞的特性,抑制ADP核糖基化因子(ADP-ribosylation factor,ARF)/鼠双微体2(murine double minute 2,MDM2)/p53途径,增强其对原癌基因诱导的细胞死亡的抵抗性,导致细胞凋亡的出现延迟和抑制,使得细胞大量增殖[3]。Twist对p53途径的抑制作用则从转录和翻译两方面入手,通过与p53反式作用因子HOXA5的相互作用,逆转p53介导的Twist抑制作用。Twist 还通过抑制p300介导的乙酰化,阻止p53,p300和MDM2三元络合物的形成,间接抑制p53介导的基因转录。在肿瘤血管发生方面,高表达Twist的MCF7乳腺癌细胞鼠种植实验动物模型中,发现肿瘤血管流量和血管渗透性有着显著升高[4]。
研究证实,Akt活性形式的表达能阻止生长因子去除引发的凋亡。Akt通过多种途径抑制细胞凋亡[5]:活化的Akt能够作用于下游关键的凋亡蛋白如凋亡Bcl-2(B-cell leukemia-2)家族成员的促凋亡因子Bad,Forkhead转录因子家族成员,糖原合成酶激酶(glycogen synthesis kinase-3β,Gsk-3β),半胱氨酸水解酶(casepase-9),核因子-kappaB(nuclear factor kappa-B,NF-κB) 以及MDM2,使它们磷酸化进