文档介绍：盐酸双苯氟嗪的药代动力学和毒代动力学研究体外实验表明双苯氟嗪具有抗血小板聚集和预防血栓形成的作用。在对抗给药。,,以往的研究表明双苯氟嗪能选择性地扩张椎动脉、基底动脉和冠状动脉,对大鼠脑水肿有保护作用,对局灶性脑缺血和全脑缺血再灌注损伤均具有保护作用。霍巧ò酚盏嫉闹砘锥鍪账跏笛橹兴ū椒旱囊├碜饔们坑谕嘁氟桂利嗪和桂利嗪。因此,双苯氟嗪有望开发成为治疗脑血管疾病的一类新药。考虑临床缺血性脑卒中病人常用的用药途径,新近我们将难溶于水的双苯氟嗪制成盐酸双苯氟嗪,大大提高了其水溶性,其注射液可血管内统研究了盐酸双苯氟嗪在犬体内的药代动力学、盐酸双苯氟嗪在大鼠的急性毒性和毒代动力学、盐酸双苯氟嗪在犬的毒代动力学以及盐酸双苯氟嗪在大鼠和犬肝微粒体代谢产物的测定,以揭示盐酸双苯氟嗪在动物体内的动态变化规律,阐明盐酸双苯氟嗪的毒性表现和特征。上述非临床评价资料将为进一步开发盐酸双苯氟嗪提供重要的实验依据。目的:研究盐酸双苯氟嗪在犬体内的药代动力学,了解盐酸双苯氟嗪在体内的动态变化规律。方法:犬只,随机分为低、中、高三个剂量组,每组唬雌雄各半,三个剂量组分别单次股静脉注射、和·的盐酸双苯氟嗪溶液,分别于给药后、、和院笾ü删猜鋈⊙#羐离心掷血浆。色谱柱为分析柱,<状迹译妫姿::.2捎锰荻认赐逊绞剑内,液含量从ィ涣魉賚·恢妫贤饧觳獠ǔの,氟桂利嗪为内标,应用软件计算主要药代动力学参数。结果:,双苯氟嗪和氟桂利嗪的保留时间分别为曜记呶猋...中文摘要、、、、‘
第二部分盐酸双苯氟嗪在大鼠的急性毒性和毒代动力学研究目的:研究大鼠单次静脉注射盐酸双苯氟嗪的急性毒性反应和死亡检。异常组织保存在%的中性福尔马林溶液中,然后浸入石蜡油中,在.·难=ǘ确段诔柿己玫南咝怨叵担谎=凶畹图觳限、最低定量限、提取回收率、日内和日间精密度均符合药代动力学分析方法的要求。在室温和冷冻一解冻实验中,双苯氟嗪均具有良好的稳定性。按低、中、高三剂量单次静脉注射给药后,双苯氟嗪在犬体内的药代动力学过程均符合开放二房室模型,低、中、高三个剂量的主要药代动力学参数分别为:直鹞、.直鹞狾.、.·唬籚直鹞.、.ǎ籆直为’.结论:,静脉注射盐酸双苯氟嗪在犬体内消除过程属于两相消除,爰亮砍氏咝韵喙亍情况,以了解其毒性作用的靶器官,同时研究其毒代动力学为毒性反应发生提供依据。方法:瓺笫螅孔只,雌雄各半,分别以、、、、、、·‘募亮课簿猜鲎⑸溲嗡崴ū椒喝芤骸根据前期实验,选择安全剂量为起始剂量。对照组静脉注射溶剂。持续观察大鼠给药后的一般行为、临床表现以及死亡率,后每观察一次直至给药后缓竺刻旃鄄煲淮沃敝粮┖臁K卸物分别于给药前、给药后、斐屏刻逯亍K劳龆锪⒓唇衅检,存活动物于末次观察后,腹腔注射戊巴比妥麻醉后腹主动脉放血后剖切片,苏木精和伊红染色,显微镜下检测组织切片。另取淮笫螅菩鄹靼耄宰畲竽褪芗亮静脉给药后,于给药后和陧鼍猜鋈⊙:蟛舛ㄑR荷е副辏ü劝彼岚基转移酶⒈彼岚被R泼、磷酸酶⒆艿ê焖.、尿素氮、肌酸酐⒆艿ü檀⑵咸烟、白蛋⒆艿癐兰⒏∷峒っ。淮笫螅婊治组,每组只,雌雄各半。三组大鼠分别中文摘要一、一甿~。
毒代动力学实验结果表明静脉注射盐酸双苯氟嗪后,药时曲线显示出以·。募亮课簿猜鲎⑸涓柩嗡崴ū椒喝芤骸7直鹪给药后的.、....樽矶铮痪猜取血,分离血浆,.℃保存备用。分离组织包括心、肝、脾、肺、肾、胰、脑、生殖器官,用生理盐水洗狰表面血污,滤纸拭干,称重,用甲醇/水:.匀浆,.℃保存备用。.法测定血浆和组织匀浆中盐酸双苯氟嗪的浓度。结果:大鼠单次静脉注射盐酸双苯氟嗪的无毒反应剂量为最小毒性反应剂量为·~,毒性反应症状于给药后立即出现,包括竖毛、全身颤抖、抽搐、眼充血、泡沫性痰、呼吸困难。在剂量范围内,毒性反应症状在给药后~谥鸾ゼ跚嶂敝料АT·,实验动物出现严重的毒性反应,皇苁远镏只死亡,其它动物在给药后恢复正常。因此,最大耐受剂量为·一,而最小致死剂量为·~。在·。亮孔椋只受试动物中辉给药后谒劳觥K写婊疃镌谑S嗟墓鄄炱谙弈诰幢硐殖鲆常。实验过程中所有动物的体重未发生明显改变。给药后,·。剂量组大鼠血液的、、水平与对照组相比显著增加,其它参数包括、汪、、没有显著差别。给药后胁问对照组相比都没有差异。尸检结果显示死亡动物出现明显的肺充血现象,但存活动物并未观察到其它异常现象。组织病理学结果进一步显示出肺充血现象,大量血细胞浸入到肺泡壁中。两相消除,拟合的药一时曲线符合静脉给药开放二房室模型。三个剂量的直鹞.、.,