文档介绍：新药仿制药化学化学生产生产质控质控检验检验标签标签动物实验生物等效性临床研究生物利用度1严格确认一致性2与技术转移类似3全面的对比分析一、原料药的制备工艺与结构确证研究1、前言1)原料药的定义和管理Active Pharmceutical Ingredient(API)药品:API+辅料我国对原料要实行注册管理2)仿制药研究的一般原则强调对比分研究和分析质量不低于被仿产品3)化学原料药的特点制备过程---化学反应+纯化过程化学反应的选择性纯化技术的局限性原料药=API+杂质2、原料药制备工艺的研究获得原料药的过程实施生产过程控制的过程赋予原料药质量属性的过程 (好的质量是好的工艺生产出来的)1)主要内容新法规的相关要求(2007 年 10 月份开始实施)两种情况分析重点关注问题2)法规相关要求的变化仿制药的现场检查前置确证批量生产的可行性确认实际生产工艺预注册工艺一致性3)两种情况分析与上市原料药工艺完全一致与上市原料药工艺不完全一致11质量不低于被仿制药2工艺的过程控制3质量对比分析杂质物态(晶型、粒度、比表面积)稳定性4) 需要关注的几个问题工艺的选择起始原料和试剂的选择详细翔实的制备工艺资料杂质分析工艺选择要考虑如下因素:(1)产品的质量不低于被仿品(2)适应规模化生产的要求(3)上市后变更的复杂起始原料,试剂的选择的意义:(1) 关系到产品质量的控制、工艺路线的稳定(2) 为质量研究提供有关杂质信息(3) 涉及到工业生产中的劳动保护、环境保护等问题;(4) 是原料药植被研究工作的基础;(5) 在药物制备中需要对起始原料和反应试剂有严格要求。起始原料的一般要求:(1) 有商业化来源(2) API 的关键结构组件(3) 化学名称、组成和结构明确(4) 理化性质明确、稳定性满足工艺的要求(5) 有公认的制备方法可查,质量可控(6) 越接近 API 的起始原料质控应当越严格如果不能满足上述要求时需要做以下工作:(1) 详细说明制备工艺和质控方法(2) 根据制备工艺制定内控标准(3) 固定制备工艺和商业来源内控标准:(1) 名称、化学结构、理化性质、含量(2) 鉴别(3) 有关物质—包括立体异构体,比旋度指标的应用及其局限性详细、详实的制备工艺资料目的意义:是法规和技术评价的要求;为 API 的结构确证提供信息;为 API 的杂质分析提供信息。一般要求:原料、试剂的来源和质量标准工艺流程图2生产过程描述过程控制方法参考文献工艺流程图:(1) 化学反应和分离纯化步骤(2) 起始原料和关键中间体以及副产物的化学结构(3) 各步骤所用的溶剂、试剂或其它助剂(4) 各步骤的操作参数(温度、pH、压力等)(5) 中间体进入下一工序的处理方法(分离或原位)(6) 各步骤的产率生产过程描述包括:(1) 所有反应物的化学名称、结构式和用量(2) 各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂(3) 主要反应设备(关键设备的构造和材质)(4) 关键工序和操作的详细说明(5) 过程控制方法和控制参数(监测项目、参数范围或接受标准)(6) 各步反应或操作的产率(7) 批量规模及用途…………过程控制方法(1) 生产工艺的可调节参数(温度、压力、pH、搅拌速度)(2) 环境控制(温度、湿度、清洁级别等)(3) 反应进程监测(如反应物的消耗和产物生成的浓度监测)(4) 关键中间体的检验。参考文献:(1) 为工艺和质控的合理性提供依据3、杂质分析起始原料引入的杂质异构体、副反应产物溶剂、试剂、中间体的残留痕量催化剂无机杂质(1) 起始原料引入的杂质起始原料本身或杂质合成路线越短、引入杂质的风险越大4、结构确证研究主要内容:目的意义研究内容常用研究方法3分子组成分子式分子结构结合方式连接顺序空间结构构型构象物理形态晶型固态特征粒度溶剂化物仿制原料药结构确证的特点常见问题1)目的意义:(1)验证与上市原料结构的一致性;(2)验证制备工艺的合理性;(3) 是化学原料要制备工艺研究的必要组成部分。2) 结构确证的研究内容:(1)API 的结构确证;(2)中间体的结构确证;(3)杂质的结构确证3)结构确证研究的内容固态特征的重要性固体 API 的晶型、粒度、与药品的有效性和安全性间的关系,有效性:溶出度、生物利用度安全性:安全窗窄的药物、缓释药物4)常用的研究方法元素分析红外吸收光谱(IR)紫外可见吸收光谱(UV-UIS)核磁共振普(NMR)质谱(MS)热分析X-射线衍射5)仿制原料药结构确证(1) 可与标准品或已上市产品进行对比研究,对比确证产品结构的一致性。(2)对于不能获得标准品或已上市产品进行对比的品种,则需按照新药要求,对产品结构进行研究。(3) 参考文献的使用:能提供化合物结构的部分或全部信息;注意对参考文献出处的权威性、文献提供谱图和数据的可靠性进行分析。(4