文档介绍：东南大学
硕士学位论文
靶向多巴胺D<,3>受体药物的设计与合成
姓名:顾文龙
申请学位级别:硕士
专业:制药工程
指导教师:吉民
20090527
靶向多巴胺受体药物的设计与合成摘要多巴胺是中枢神经系统的重要神经递质,通过不同多巴胺受体亚型调控运动功能、认知活动和药物成瘾等生理、病理过程。多巴胺受体属于多巴胺以多巴胺受体为靶标治疗帕金森病、精神分裂症、药物成瘾等中枢疾病具有潜在的价值。因此高选择性及亲和性的多巴胺受体配体的设计合成、结构优受体配体的构效关系进行分析,汲取已知有效药物的结构特征,在本实验室前期工作的基础上,以化合物及普拉克索为先导化合物,利用已有的计算机辅助设计的计算结果,结合生物电子等排原理、结构拼合及同系原理等药物设计方法,设计合成了苯并毗喃吗啉和四氢苯并噻唑两个系列目标化合物。目标化合物结构经,癕分ぃ杓坪铣傻瞿勘昊与德国法兰克福大学药物化学研究院样受体,主要集中分布在与认知、情感、行为动机密切相关的中脑边缘,预示了化及活性筛选成为研究热点。本论文对多巴胺受体及其配体的研究进行了综述,通过对已有的多巴胺物均未见文献报道,本文还合成了鲂轮屑涮濉淌诤献鞫院铣赡勘昊物进行活性筛选,希望对构效关系进行进一步的补充,为进一步的结构优化及药物研究提供基础。关键词:多巴胺受体;多巴胺受体配基;构效关系;药物设计、
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一躲修~:。尽我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外,允许论文被查阅和借阅,可以公布一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名:东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质以电子信息形式刊登畚牡娜ú磕谌莼蛑小⒂⑽恼R5炔糠帜谌荨B畚牡墓ú包括以电子信息形式刊登谌ǘ洗笱а芯可喊炖怼
靶向多巴胺受体药物的设计与合成第一部分多巴胺J芴寮捌渑涮宓难芯拷多巴胺受体及其受体亚型多巴胺受体亚型多巴胺受体亚型属鞍着剂J芴寮易澹个跨膜结构域。对多巴胺受低水平,统称为样受体’引。其特点是具有突触前和突触后受体两种形式。突触前受体又称自动受体,激活后多巴胺,侵惺嗌窬低车闹匾I窬葜剩刂谱旁硕认知、情感、正性强化、摄食、内分泌调节等许多功能,与神经精神疾病关系极为密切。由于受体亚型的多样性、脑区分布的特异性及其所处突触环境的功能差异性,使得大脑的多巴胺能系统的生理学和病理生理学过程错综复杂,年,瑞典神经病理学家首次提出了多巴胺是哺乳动物脑内独立的神经递质的假设,年代人们证实了多巴胺递质及其受体的存在,多巴胺的神经传递以及多巴胺受体的失衡会导致多种神经精神紊乱,如帕金森综合症疭琍、亨廷顿症、精神分裂症和注意力缺陷多动综合征等【】。体亚型的认识始于世纪年代末,确认有样受体、样受体两类,并认为样受体介导了的基本功能,而芴宥訢芴迤鹱判饔盝。世纪年代初,通过分子生物学技术相继克隆了諨芴宸肿友型,其中、甄型分子同源性超过%,统称为样受体,与兴奋性偶联,介导腺苷酸环化酶珹的激活效应,促进生成,通过激活蛋白激酶苟喟桶泛,姿嵯佘盏鹘诘鞍追⑸姿峄籇、亚型分子同源性约为%,与抑制性鞍剂#种艫钚裕与Q喟团芴宀煌珼芴逵幸桓鱿喽越铣さ牡谌赴诨妨矗个相对长的耍桓龆痰腃端芴逯饕4嬖谟谖谱刺寤噬窬凇抑制突触中多巴胺的合成、激发与释放,以调节突触间多巴胺的浓度。样受体是传统抗精神病药的主要结合靶点,但会引起锥体外副作用。多巴胺受体和亚型的氨基酸序列有明显的药理学相似性,在七个跨膜区域内这种相似性甚至达到%芴的在脑区的表达远远少于受体但攵喟桶返慕岷狭θ词撬惺芴逖切椭凶罡叩模虼硕云涞难芯恳彩亲多的。多巴胺受体及其配体的研究进展.
多巴胺受体在神经系统疾病中的意义来越多地关注这一受体。研究表明,多巴胺受体主要集中分布在与认知、情广泛研究,但早期体内研究采用的涮逖≡裥越喜睿岩悦魅凡鯠作用,为进一步明确胫惺嗉膊〉牧O担疾槠渥魑V惺嘁┪镏瘟瓢斜甑那这一特点使人们从理论上构想受体配体有可能治疗各种神经疾病,而又不产受体亚型间存在着复杂相互作用。因此,。受体在帕金森病中的作用帕金森病是一种严重的神经退行性疾病,主要病理变化为黑质多巴胺的合成,从而恢复轴突后递质水平,能有效地缓解样症状,但长