文档介绍：氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展
【关键词】大分子前体药;5氟尿嘧啶;肿瘤靶向;缓释;控释
5氟尿嘧啶(5fluorouracil,5FU) 作为首选抗代谢药用于临床治疗结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症。但由于首过代谢显著及亲脂性较低, 5氟尿嘧啶的生物利用度低, 影响抗肿瘤疗效, 且其治疗剂量与中毒剂量接近。为克服临床应用时存在的恶心、呕吐、腹泻、脱发、体重减轻、白细胞与血小板下降等副作用, 对5氟尿嘧啶的衍生物的合成、药理、毒理、代谢等进行了大量的研究, 以寻求5FU的前体药物。已有研究[1]表明,将5FU制成大分子前体药能较好的解决这类问题。5FU的大分子前体药与5FU相比较,具有缓释、长效、利用率高、不良反应小和靶向性强等优点。
随着现代医学的发展,大分子前药(macromolecular prodrugs) 的研究和应用日益受到人们的重视。1975 年Ringsdorf[2] 首次提出了大分子前药的一般模型(图1) 。
这个模型包含了大分子载体、与载体相连接的小分子活性药物、定位基,有时也有用于连接载体和小分子药物的连接基。定位基团的目的是引导大分子前药到达人体中特定的组织及细胞,小分子药物和载体一般以共价键相连接,但必须可通过体液水解、酶解而断裂,释放出具有治疗作用的原药。因此,大分子前药具有两个很突出的特点:控释作用和靶向性。小分子药物虽然疗效高,但其中的许多品种却同时存在着很大的副作用。在它们进入人体后的短时间内,血液中药物的浓度远远超过治疗所需的浓度,过高的浓度可能引起很多副作用,同时它们在生物体内新陈代谢速度快,半衰期短,易排泄,故随着时间的推延,药物的浓度降低较快,影响疗效;另一方面,小分子药物对进入体内指定部位也缺乏选择性,这也是给药量增多、疗效较低、副作用大的原因之一[3] 。基于这些原因,近年来药物释放体系(DDS) 已成为热门研究领域,大分子前药在其中占据了很重要的位置。
在设计合成大分子前药之前,必须了解大分子前药的药物动力学,这方面的研究目前虽然还处于初期,但科学家已经基本了解了其在体内吸收、分布、代谢和排泄的全过程。对于小分子药物来说,在体内主要以被动扩散的方式进行转运;而大分子前药则不同,虽然也经被动扩散的方式使释放的活性药物转运进入细胞,但主要还是通过胞吞作用使其转运到靶细胞。图2 是大分子前药中原药转运路线图。大分子前药经细胞内吞作用进入细胞,再经溶酶体水解释放出活性药物成分。
设计大分子前药需要合理地选择大分子载体和活性药物,此外,还需采用正确的连接方法。大分子载体应具备以下基本条件[4,5] :具有可生物降解性;毒性小、无免疫原性;不会在体内积累;有合适的功能基与小分子药连接;能保持药物的原来性质和可以在目标部位释放出原药,即应具有靶向性。非生物降解的大分子骨架上通常都含有碳碳键、醚键和其他不被酶解的化学键;可生物降解的大分子包括多肽、多糖、蛋白质和一些像聚酯那样的可化学降解的聚合物。在选择小分子药物时,要考虑活性药物的使用剂量,剂量小,可减少大分子载体的负载,
即药物连接到载体的取代度可以降低,从而减少合成难度。另外,活性药物必须性质稳定,并且具有可用于连接的官能团。一般来说,大分子前药的合成是通过共价键使小分子药物直接或通过连接基连接到合适的大